Синдром Швахмана-Даймонда: что это такое, симптомы, лечение, прогноз

Что такое синдром Швахмана-Даймонда?

Синдром Швахмана-Даймонда — редкое генетическое заболевание с множеством разнообразных симптомов. Это расстройство обычно характеризуется симптомами мальабсорбции жиров и других питательных веществ из-за недостаточности поджелудочной железы и дисфункции костного мозга, что приводит к низкому количеству циркулирующих клеток крови (гематологические аномалии). Дополнительные характерные симптомы могут включать низкий рост; аномальное развитие костей, поражающее грудную клетку и / или кости рук и / или ног (метафизический дизостоз); и / или аномалии печени.

Из-за изменений в скелетной системе у пациентов с синдромом Швахмана-Даймонда может наблюдаться аномальное утолщение ребер и поддерживающей соединительной ткани (утолщение хрящевой ткани), что приводит к аномально коротким и расширенным ребрам. Кроме того, аномальное развитие костей (окостенение) рук и / или ног (конечностей) может задерживать рост некоторых костей. Многие дети с этим расстройством также могут быть меньше, чем ожидалось для их возраста, ниже среднего роста и веса. Хотя нарушение всасывания, вызванное недостаточностью поджелудочной железы, само по себе может вызывать проблемы с ростом и питанием, низкий рост, по-видимому, является одним из многих основных проявлений синдрома Швахмана-Даймонда.

Кроме того, у пациентов может наблюдаться снижение количества любого или всех типов клеток крови в результате проблем с костным мозгом. Следовательно, у них могут быть низкие уровни определенных лейкоцитов (нейтропения), тромбоцитов (тромбоцитопения), красных кровяных телец (анемия) и / или всех типов клеток крови (панцитопения). Нейтропения — наиболее частая аномалия крови, связанная с синдромом Швахмана-Даймонда. Поскольку нейтрофилы, тип лейкоцитов, играют важную роль в борьбе с бактериальными инфекциями, многие пациенты предрасположены к рецидивирующим бактериальным инфекциям (например, рецидивирующим респираторным инфекциям [пневмония] и инфекциям среднего уха [отит]); в некоторых случаях инфекции могут быть тяжелыми.

У некоторых пациентов также может развиться увеличение печени (гепатомегалия), повышение уровня определенных ферментов печени в крови и / или другие симптомы, связанные с заболеванием. Считается, что синдром Швахмана-Даймонда наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Признаки и симптомы

Симптомы синдрома Швахмана-Даймонда могут варьироваться от ребенка к ребенку, но затрагивают несколько систем организма, включая костный мозг, поджелудочную железу и скелет, а иногда и печень и зубы. Наиболее частые симптомы:

• хроническая диарея;
• частые инфекции из-за низкого количества лейкоцитов;
• плохой рост;
• бледная кожа;
• недостаток энергии или небольшая утомляемость;
• умственная отсталость;
• синяки, красная или пурпурная точечная сыпь на лице или теле;
• кровотечение (например, кровотечение из десен, носовое кровотечение, кровь в стуле);
• аномалии скелета, включая изменения пластин роста, деформации грудной клетки, сколиоз (искривление позвоночника), задержку развития зубов, абсцессы зубов, кариес и проблемы с деснами

Синдром Швахмана-Даймонда — еще одна после муковисцидоза, наиболее частая причина недостаточности поджелудочной железы, которая затрудняет переваривание и усвоение пищи пациентами.

Другие симптомы могут включать:

• анемия;
• нейтропения;
• тромбоцитопения (встречается у 30% детей).

Причины

Синдром Швахмана-Даймонда чаще всего наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Генетические нарушения определяются двумя генами: отцовским и материнским.

Рецессивное генетическое заболевание возникает, когда человек наследует один и тот же аномальный ген одного и того же признака от каждого родителя. Если человек наследует один нормальный ген и один болезненный ген, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомно. Риск того, что двое родителей-носителей передадут дефектный ген и, следовательно, родят больного ребенка, составляет 25% при любой беременности. Риск рождения ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при любой беременности. Вероятность того, что ребенок получит правильные гены от обоих родителей, составляет 25%, и что он будет генетически нормальным по этому признаку.

Исследователи из Детской больницы и Университета Торонто в Канаде определили ген, измененный при синдроме Швахмана. После скрининга 250 затронутых семей по всему миру они выявили две основные вызывающие заболевание мутации в гене SBDS на хромосоме 7. Функция гена SBDS в настоящее время неизвестна.

Хромосомы находятся в ядрах всех клеток тела. Они несут в себе генетические характеристики каждого человека. Пары хромосом человека пронумерованы от 1 до 22, причем неравные 23 пары хромосом X и Y у мужчин и две хромосомы X у женщин. Каждая хромосома имеет короткое плечо, обозначенное «p», и длинное плечо, обозначенное «q», и суженную область, где соединяются оба плеча (центромеры). Далее хромосомы разбиваются на пронумерованные полосы.

Некоторые данные свидетельствуют о том, что повышенная предрасположенность к развитию миелодиспластического синдрома (МДС) и острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) может быть потенциально связана со структурными аномалиями хромосомы 7 (например, моносомией 7 хромосомы или удалением всего или части длинного [q] плеча хромосома 7). Ученые обнаружили изохромосому 7q у нескольких пациентов с синдромом Швахмана-Даймонда, у которых развился МДС и ОМЛ. (Изохромосома — это аномальная хромосома с одинаковыми плечами по обе стороны от центромеры.) Однако сообщалось, что изохромосомия 7q связана с синдромом Швахмана без клинических симптомов МДС и ОМЛ, а у ребенка с синдромом Швахмана и аномалиями хромосомы 7 это не обязательно приводит к развитию МДС или ОМЛ. Исследования продолжаются, чтобы установить причину МДС и ОМЛ в связи с синдромом Швахмана-Даймонда.

Затронутые группы населения

Синдром Швахмана-Даймонда — редкое генетическое заболевание, которое может проявляться при рождении (врожденное), в раннем младенчестве или в первые несколько лет жизни. В редких случаях его можно диагностировать в подростковом или взрослом возрасте. Отчеты показывают, что это заболевание поражает мужчин и женщин в соотношении примерно 1,7 к 1.

Помимо названия синдрома Швахмана-Даймонда, альтернативными терминами для этого расстройства являются синдром Швахмана-Баудиана и синдром Швахмана-Даймонда-Оски. Эти термины произошли от имен нескольких исследователей, описавших это заболевание в 1964 году. С тех пор в медицинской литературе было зарегистрировано более 100 случаев. Сообщаемая частота заболевания колеблется от 1 на 20 000 до 1 на 200 000 (заболеваемость относится к числу новых случаев данного расстройства или состояния за определенный период времени). Поскольку это расстройство различается по степени тяжести от случая к случаю, и поскольку не существует единого теста для постановки диагноза, трудно определить фактическую распространенность среди населения в целом.

Близкие по симптомам расстройства

Некоторые из симптомов следующих расстройств могут быть похожи на симптомы, наблюдаемые при синдроме Швахмана-Даймонда. Сравнения могут быть полезны при дифференциальной диагностике:

• Муковисцидоз — это наследственное заболевание, поражающее многие экзокринные («секретируемые») железы в организме, включая потовые железы, слюнные железы, а также поджелудочную и дыхательную железы. У людей с этим заболеванием железы выстилки трубчатых дыхательных путей (бронхов) в легких выделяют необычно густую липкую слизь, препятствуя прохождению дыхательных путей. Поджелудочной железе также не хватает пищеварительных ферментов, необходимых для расщепления пищи и правильного переваривания жиров и питательных веществ (недостаточность поджелудочной железы). Потовые и слюнные железы также могут не функционировать должным образом. Симптомы муковисцидоза могут включать задержку развития; кишечная непроходимость (непроходимость мекония); жидкий стул с неприятным запахом и излишней жирностью (стеаторея); хронический кашель; повышенная восприимчивость к рецидивирующим легочным инфекциям; и / или чрезмерно соленый пот, содержащий повышенный уровень хлоридов и натрия. Муковисцидоз наследуется как аутосомно-рецессивный признак.
• Синдром Пирсона — чрезвычайно редкое заболевание, при котором эритроциты имеют нарушенную способность переносить кислород (сидеробластная анемия). Дополнительные признаки включают аномальное накопление рубцовой ткани (фиброз) в поджелудочной железе, нарушение всасывания основных питательных веществ во время пищеварения (кишечная мальабсорбция) и образование аномальных полостей в костном мозге (вакуолизация). Пациенты могут иметь низкий вес при рождении, не расти в младенчестве должным образом (не развиваются), истощенные (атрофия) или недостаток селезенки (асплазия) и / или аномально высокий уровень молочной кислоты в крови (лактоацидоз). Синдром Пирсона может быть вызван изменениями генетического материала (мутациями), влияющими на работу митохондрий.
• Синдром Костманна, также известный как генетический детский агранулоцитоз, является редким наследственным заболеванием костного мозга. Сопутствующие признаки включают стойкие, чрезвычайно низкие уровни циркулирующих нейтрофилов (нейтропения), частые бактериальные инфекции и повышенную предрасположенность к развитию миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза. Синдром Костманна обычно наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но также описано аутосомно-доминантное и Х-сцепленное наследование.
• Синдром Йоханссона-Близзарда — редкое генетическое заболевание, которое может проявляться при рождении или в раннем детстве. Симптомы и сопутствующие признаки могут сильно различаться от случая к случаю. Однако отличительные особенности включают недостаточное всасывание жиров и других питательных веществ в кишечнике (нарушение всасывания) из-за недостаточности поджелудочной железы; неспособность расти и набирать вес, как ожидалось (отсутствие развития) в раннем возрасте, что способствует задержке роста; характерные аномалии черепа и лица (черепно-лицевые); потеря слуха из-за аномалии внутреннего уха (нейросенсорная тугоухость); и / или умственная отсталость. Около одной трети пораженных детей грудного возраста также могут иметь аномально сниженную активность щитовидной железы и недостаточную выработку гормонов щитовидной железы (гипотиреоз). Характерные черепно-лицевые аномалии могут включать необычно маленький нос, который кажется «рябым» из-за отсутствия (аплазия) или недоразвития (гипоплазия) ноздрей (ноздрей); маленькие, деформированные молочные зубы и деформированные или отсутствующие вторичные (постоянные) зубы; чрезвычайно редкие, жесткие волосы на коже черепа с характерным «приподнятым» участком лба; необычно маленькая голова (микроцефалия). В некоторых случаях также могут быть дополнительные неровности. Синдром Йоханссона-Близзарда наследуется как аутосомно-рецессивный признак.
• Внутрикостная хондродисплазия (тип Мак-Кьюзика) — редкое наследственное заболевание, характеризующееся прогрессирующим карликованием короткой шеи, вызванным аномальным развитием хряща на концах длинных костей; аномально тонкие и редкие волосы и / или нарушение функционирования определенных клеток, которые играют важную роль в помощи иммунной системе организма в борьбе с инфекцией (клеточный иммунодефицит). Дополнительные расстройства могут включать нарушение всасывания основных питательных веществ (синдром мальабсорбции); хроническое снижение количества определенных лейкоцитов (нейтропения и лимфопения); низкое количество эритроцитов (анемия); стоматологические аномалии; и / или другие расстройства. Внутрикостная хондродисплазия (тип Мак-Кьюзика) наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Существуют дополнительные расстройства, которые могут характеризоваться различными гематологическими аномалиями, такими как нейтропения, тромбоцитопения и / или анемия, которые возникают в сочетании с другими исходами, которые могут быть аналогичны тем, которые потенциально связаны с синдромом Швахмана.

Диагностика

Синдром Швахмана обычно диагностируется при рождении или в раннем детстве на основании тщательной клинической оценки, характерных физических симптомов и специализированного обследования. В редких случаях диагноз можно поставить в подростковом или взрослом возрасте.

Для подтверждения диагноза доступны тесты для обнаружения мутантного гена, вызывающего синдром.

При наличии стеатореи без хронического респираторного дистресс-синдрома может быть проведена потовая проба, чтобы исключить возможный диагноз муковисцидоза. Потовый тест измеряет уровни натрия и хлоридов, которые выделяются потовыми железами. Хотя у пациентов с синдромом Швахмана и муковисцидозом могут быть некоторые похожие симптомы (например, стеаторея и другие симптомы, связанные с недостаточностью поджелудочной железы и синдромом мальабсорбции), у людей с синдромом Швахмана-Даймонда электролиты пота нормальные, в то время как у людей с муковисцидозом уровень электролитов ненормально повышен. • концентрация натрия и хлоридов.

Кроме того, для подтверждения наличия определенных аномалий, потенциально связанных с синдромом Швахмана-Даймонда, может быть выполнено несколько специализированных визуализационных тестов. Патологии поджелудочной железы, такие как жировая инфильтрация (липоматоз поджелудочной железы), могут быть показаны с помощью компьютерной томографии (КТ), УЗИ брюшной полости и / или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Во время компьютерной томографии компьютер и рентгеновские лучи создают пленку, которая показывает изображения поперечного сечения структуры ткани органа. При ультразвуковом исследовании отраженные звуковые волны создают изображение исследуемых органов. МРТ использует магнитное поле и радиоволны для создания изображений поперечного сечения органа.

Для подтверждения недостаточности поджелудочной железы также могут проводиться различные специализированные обследования поджелудочной железы. Эти тесты могут включать образцы стула, анализы крови и / или анализ секреции поджелудочной железы, попадающей в двенадцатиперстную кишку. (Двенадцатиперстная кишка — это первая часть тонкой кишки.)

Дисфункцию костного мозга можно подтвердить и охарактеризовать путем взятия и микроскопического исследования образцов жидкости и тканей (аспирация и биопсия костного мозга) и анализов крови. Различные специализированные тесты могут проводиться на образцах костного мозга и тканей, включая измерения миелодиспластических изменений и хромосомные тесты для выявления структурных аномалий хромосомы 7 (например, моносомия 7, моносомия 7q, изохромосомия 7q). Как упоминалось выше, дисфункция костного мозга у пациентов с синдромом Швахмана может проявляться в разное время из-за различных комбинаций нейтропении, тромбоцитопении и / или анемии. Гематологические проблемы, возникающие в результате заболеваний костного мозга, можно контролировать с помощью тестов, которые измеряют различные типы клеток крови в кровотоке.

Скелетные аномалии, потенциально возникающие в результате синдрома Швахмана (например, метафизический дизостоз и аномалии грудной клетки), могут быть идентифицированы с помощью физического обследования и специального рентгена. В некоторых случаях могут также проводиться дополнительные диагностические тесты для обнаружения, характеристики и / или мониторинга определенных аномалий, потенциально связанных с заболеванием.

Стандартные методы лечения

Лечение синдрома Швахмана-Даймонда направлено на лечение определенных симптомов, которые есть у каждого человека. Лечение может потребовать скоординированных усилий группы специалистов, которым необходимо будет систематически и комплексно спланировать лечение пострадавшего ребенка. Они могут быть педиатрами; врачи, специализирующиеся на заболеваниях желез внутренней секреции (эндокринологи); врачи, занимающиеся диагностикой и лечением расстройств пищеварения (гастроэнтерологи); специалисты по диагностике и лечению аномалий костной системы (ортопеды); врачи, специализирующиеся на заболеваниях крови (гематологи); стоматологи; хирурги; физиотерапевты; диетологи; и / или другие специалисты в области здравоохранения.

Пациентам с недостаточностью поджелудочной железы могут потребоваться добавки ферментов поджелудочной железы во время еды, чтобы поддерживать правильное усвоение жиров и других важных питательных веществ во время пищеварения. Во многих случаях витаминные добавки (например, жирорастворимые витамины A, D, E, K) также могут быть назначены для предотвращения или лечения дефицита витаминов, который может возникнуть в результате мальабсорбции, вызванной недостаточностью поджелудочной железы. В некоторых случаях также может быть рекомендована диета с высоким содержанием белка и / или калорий, чтобы обеспечить общие потребности пациента в питании.

Кроме того, врачи могут регулярно контролировать пациентов на предмет гематологических аномалий, связанных с заболеваниями костного мозга (например, с помощью регулярных анализов крови), чтобы обеспечить адекватные профилактические меры и раннее и своевременное лечение. Например, у пациентов с тромбоцитопенией стоматологи и другие медицинские работники могут порекомендовать определенные профилактические меры до или во время стоматологической работы или операции (например, определенные лекарства) для предотвращения или снижения риска аномального неконтролируемого кровотечения.

В некоторых тяжелых случаях нейтропении, анемии и / или тромбоцитопении можно переливать определенные компоненты крови для уменьшения симптомов.

Как упоминалось выше, некоторые пациенты с синдромом Швахмана-Даймонда могут иметь более высокий риск развития миелодиспластического синдрома (МДС) и острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Было высказано предположение, что заболеваемость лейкемией может увеличиваться у людей со стойкими аномалиями крови. Поэтому врачи будут внимательно следить за гематологическим статусом пострадавшего, чтобы обеспечить раннее выявление и быстрое лечение. Врачи также могут проводить периодические цитогенетические тесты для выявления определенных структурных аномалий на хромосоме 7, которые могут быть потенциально связаны с МДС или ОМЛ.

Поскольку нейтропения может привести к повышенной восприимчивости к бактериальным инфекциям, врачи могут внимательно наблюдать за пациентами, рекомендовать профилактические меры и немедленно назначать антибиотики в случае таких инфекций. В тяжелых случаях бактериальной инфекции может потребоваться госпитализация.

Пациентам с синдромом Швахмана, у которых развиваются рецидивирующие инфекции и постоянно низкое количество нейтрофилов (нейтропения), можно лечить гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF). G-CSF — фактор роста; стимулирует выработку лейкоцитов. Решение об использовании G-CSF следует принимать после тщательной консультации с педиатром и медицинской бригадой.

Как упоминалось выше, пациенты с нейтропенией также могут быть предрасположены к кариесу зубов и пародонтозу. В этих случаях стоматологи и другие специалисты могут порекомендовать специальные меры для предотвращения или лечения этих состояний.

Также могут быть приняты различные ортопедические меры для лечения и / или исправления аномалий скелета, потенциально связанных с синдромом Швахмана. Например, костные аномалии, приводящие к уменьшению угла бедренной кости или колена, можно тщательно контролировать, чтобы обеспечить адекватное раннее ортопедическое лечение. В тяжелых случаях хирургическое вмешательство (например, остеотомия), которая поможет скорректировать угол между головкой (шаром) и шейкой бедра и стержнем, тем самым уменьшив жесткость и позволив пострадавшим ходить с меньшим дискомфортом.

В некоторых случаях раннее вмешательство может быть важным для того, чтобы дети с синдромом Швахмана-Даймонда раскрыли свой потенциал. Специальные услуги, которые могут быть полезны, включают логопед (при потере слуха из-за среднего отита) и другие медицинские, социальные и / или профессиональные услуги.

Генетическое консультирование будет полезно выжившим и их ближайшим родственникам. Все остальные виды лечения симптоматические и поддерживающие.

Прогноз

Прогноз изменчивый. Опасные для жизни осложнения включают аплазию костного мозга и трансформацию лейкемии, а иногда и вирусные инфекции. Эти осложнения возникают примерно у 1/3 пациентов, и некоторые из них можно успешно лечить с помощью трансплантации костного мозга.