Что такое синдром Алажилля?
Синдром Алагилля (также называемый артериовенной дисплазией, синдром Алагиль-Уотсона) является редким генетическим заболеванием, которое может влиять на различные системы органов в организме, включая печень, сердце, скелет, глаза и почки. Специфические симптомы и тяжесть синдрома Алагилля могут быть очень разными у людей, даже в одной и той же семье. У некоторых людей может быть легкая форма беспорядка, в то время как другие могут иметь более серьезную форму заболевания.
Обычные симптомы, которые часто развиваются в течение первых трех месяцев жизни, включают блокирование потока желчи из печени (холестаз), пожелтения кожи и слизистых оболочек (желтуха), плохой рост и увеличение веса и сильный зуд. Дополнительными симптомами являются шум в сердце, врожденные дефекты сердца, проблемы с спиной, утолщение кольца, которые обычно определяют роговицу глаза (задний эмбриотоксон) и характерные особенности лица.
Большинство людей с Алагиллом имеют изменения (мутации) в одной копии гена Jag1. Небольшой процентный (2 процента) пациенты имеют мутации в гене Notch. Эти мутации могут быть унаследованы аутосомно -доминирующим образом, но примерно в половине случаев мутация возникает как новое изменение («de novo») у человека и не унаследована от родителя. В настоящее время предполагаемая заболеваемость команды составляет от 1/30 000 до 1/45 000.
Признаки и симптомы
Симптомы и тяжесть синдрома Алагилля могут значительно варьироваться в зависимости от человека, даже среди членов одной и той же семьи. У некоторых людей может быть легкая форма беспорядка, которая может пройти практически незамеченным; Другие могут иметь серьезную форму расстройства, которое потенциально может вызвать опасные жизни осложнения. Следует помнить, что люди, затронутые заболеванием, могут не иметь всех симптомов, описанных ниже.
Этот синдром может быть связан с печенью, сердцем, глазами, скелетом, почками и другими системами органов в организме. Основным симптомом синдрома Алагилля является заболевание печени, которая часто происходит в течение первых трех месяцев жизни. Тем не менее, люди с легким повреждением печени могут быть диагностированы только в более поздний период жизни. Болезнь печени при синдроме, если она присутствует, может иметь различную тяжесть от желтухи или легкого холестаза при тяжелом прогрессирующем заболевании печени, что потенциально может привести к печеночной недостаточности.
Около 90 процентов людей с синдромом Алагилля имеют уменьшенное количество желчных протоков в печени (неудача желчного камня). Желчные дороги — это небольшие трубчатые структуры, которые переносят желчь от печени в тонкую кишку. Создание желчи — одна из функций печени. Желчь-это жидкость, содержащая воду, некоторые минералы, которые переносят электрический заряд (электролиты) и другие материалы, включая соли желчи, фосфолипиды, холестерин и оранжево-желтый краситель (билирубин), который является побочным продуктом естественного расщепления гемоглобина красной клетки Анкет Проток желчи выполняет две важные задачи в организме: он помогает в пищеварении и поглощении пищевых жиров, витаминов и других питательных веществ и помогает удалить избыток холестерина, билирубина, отходов и токсинов из организма. Следовательно, проблемы с экскрецией желчи часто приводят к плохому поглощению важных питательных веществ и накоплению токсичных материалов в организме.
Из -за уменьшенного количества желчных протоков, желтуха и холестаз могут возникать у людей с болезнью, обычно в течение первых четырех месяцев жизни. Холестаз является уменьшенным или сложным оттоком желчи из печени. Холестаз может вызвать пожелтел белков кожи или глаз (желтуха), интенсивный зуд, бледный стул, темную мочу, жирные лампы (ксантомы) чуть ниже поверхности кожи и неправильное увеличение печени (гепатомегалия) и/или увеличение селезенки (спленомегали). Поскольку организм не может должным образом усваивать жиры и жирорастворимые витамины (витамины A, D, E и K), больные дети также могут испытывать нарушения роста и развития. Нарушение всасывания основных питательных веществ также может привести к рахиту, состоянию, характеризующемуся размягчением и ослаблением костей (дефицит витамина D), проблемами со зрением (дефицит витамина А), плохой координацией и задержкой развития (дефицит витамина Е), а также проблемами со свертываемостью крови. (дефицит витамина D) витамина К).
Примерно у 15 процентов пациентов прогрессирующее заболевание печени приводит к рубцеванию печени (циррозу) и печеночной недостаточности. Невозможно определить, какие дети подвержены риску развития серьезного прогрессирующего заболевания печени при синдроме Алажиля.
Многие люди с синдромом Алажиля имеют проблемы с сердцем, которые могут варьироваться от легких шумов в сердце до серьезных структурных дефектов. Шум в сердце — это дополнительный звук, который слышен во время сердцебиения. Шумы в сердце у детей с этим заболеванием обычно вызваны сужением кровеносных сосудов в легких (стенозом легочной артерии). Наиболее распространенной аномалией сердца является периферический легочный стеноз, при котором некоторые кровеносные сосуды, несущие кровь в легкие (легочные артерии), сужены (стеноз). У некоторых детей с синдромом Алажиля могут быть сложные пороки сердца, наиболее частым из которых является тетрада Фалло. Тетрада Фалло — редкая форма цианотического порока сердца. Цианоз – это аномальное изменение цвета кожи и слизистых оболочек на синеватый цвет, вызванное низким уровнем кислорода, циркулирующего в крови.
Тетрада Фалло представляет собой сочетание различных пороков сердца: дефект межжелудочковой перегородки, препятствующий току крови из правого желудочка в легкие из-за аномального сужения отверстия между легочной артерией и правым желудочком (легочная артерия стеноз), аномальное расположение аорты, вызывающее приток крови к аорте как в правый, так и в левый желудочки, и аномальное увеличение правого желудочка.
Дополнительные пороки сердца, которые могут возникать при синдроме Алажиля, включают дефекты перегородки, дефекты межпредсердной перегородки, артериальный проток и коарктацию аорты. Некоторые исследования показали, что в редких случаях существует связь с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта, состоянием, характеризующимся электрическими аномалиями в сердце.
У некоторых людей с этим заболеванием могут развиваться аномалии глаз, особенно задний эмбриотоксон, состояние, характеризующееся утолщением кольца, которое в норме покрывает роговицу глаза. Роговица представляет собой тонкую прозрачную пленку, покрывающую глазное яблоко. В большинстве случаев задний эмбриотоксон представляет собой легкую аномалию, которая в первую очередь помогает в постановке клинического диагноза, а зрение обычно не изменяется, хотя может иметь место небольшое снижение остроты зрения. Другие аномалии глаза, такие как аномалия Аксенфельда, состояние, при котором волокна радужной оболочки неправильно связаны с роговицей, или прогрессирующая дегенерация сетчатки (пигментная ретинопатия), могут встречаться реже. Сетчатка представляет собой тонкий слой нервных клеток, выстилающий внутреннюю часть задней части глаза, воспринимающий свет и преобразовывающий его в нервные сигналы, которые затем передаются в мозг через зрительный нерв.
Люди с синдромом Алажиля обычно имеют характерные черты лица, в том числе глубоко и широко посаженные (гипертелоризм) глаза, заостренный подбородок, широкий лоб и низко посаженные глаза. У пожилых и взрослых борода может казаться более крупной и заметной (прогнатия).
У некоторых людей с этим расстройством могут быть аномалии скелета, в том числе позвонок в форме бабочки, состояние, при котором некоторые кости в позвоночнике имеют неправильную форму. Состояние часто замечают на рентгенограммах, но обычно патология не вызывает каких-либо симптомов или проблем.
У людей с этим расстройством также могут быть дополнительные симптомы, в том числе:
- нарушения в работе почек;
- недостаточность поджелудочной железы;
- сосудистые аномалии;
- легкая задержка развития и когнитивный дефицит.
Почечная недостаточность может быть более распространена у людей с синдромом Алажиля, вызванным мутацией NOTCH2, и включать аномально маленькие почки, наличие кист в почках и сниженную или нарушенную функцию почек. Поджелудочная железа — это небольшой орган за желудком, который выделяет ферменты, которые попадают в кишечник, чтобы помочь пищеварению. Поджелудочная железа также выделяет другие гормоны, такие как инсулин, которые помогают расщеплять сахар. Недостаточность поджелудочной железы возникает, когда поджелудочная железа не может производить или транспортировать достаточное количество ферментов в кишечник, чтобы расщеплять и усваивать пищу и питательные вещества.
У людей с синдромом Алажиля также могут развиваться аномалии в некоторых кровеносных сосудах (сосудистые аномалии), в том числе в головном мозге, печени, легких, сердце и почках. Сосудистые аномалии в головном мозге могут привести к кровоизлиянию в мозг (внутричерепное кровотечение) и инсульту. У некоторых людей с этим расстройством развивается состояние, известное как синдром Мойамоя. Синдром Моямоя представляет собой прогрессирующее состояние, характеризующееся сужением (стенозом) и/или окклюзией (окклюзией) внутри черепа сонной артерии, основной артерии, снабжающей кровью головной мозг. Внутричерепное кровотечение и другие сосудистые аномалии являются потенциально опасными для жизни осложнениями и составляют значительный процент смертности и заболеваемости при синдроме Алажиля.
Причины
Синдром Алажиля вызывается мутациями в одном из двух генов, JAG1 или NOTCH2. Мутации в гене JAG1 выявлены более чем в 88% случаев. Мутации в гене NOTCH2 составляют менее 1% случаев. Эти мутации наследуются по аутосомно-доминантному типу. В некоторых случаях мутации происходят случайно в результате спонтанного генетического изменения (то есть новой мутации).
Доминантные генетические нарушения возникают, когда для возникновения заболевания требуется только одна копия мутировавшего гена. Мутантный ген может быть унаследован от родителя или являться результатом новой мутации (изменения гена) у больного человека. Риск передачи мутировавшего гена от одного родителя потомству при каждой беременности составляет 50 процентов. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Затронутые группы населения
Синдром Алажиля поражает мужчин и женщин в равной степени. Подсчитано, что частота синдрома составляет примерно 1 случай на 30 000–45 000 человек в общей популяции. В некоторых случаях заболевание может остаться недиагностированным или неправильно диагностированным, что затрудняет определение истинной распространенности синдрома среди населения в целом.
Диагностика
Диагноз синдрома Алажиля ставится на основании характерных симптомов, подробного опроса пациента, тщательной клинической оценки и различных обследований специалистов. Поскольку симптомы синдрома Алажиля сильно различаются, поставить диагноз может быть сложно. Хирургическое удаление и микроскопическое исследование ткани печени (биопсия печени) могут выявить дефицит желчи. Хотя недостаточность желчевыводящих путей считается ключевым признаком заболевания, она не всегда возникает у детей с этим заболеванием.
Врач может заподозрить синдром, если у человека помимо дефицита желчи наблюдаются три из следующих пяти клинических симптомов: симптомы заболевания печени или холестаза, заболевания сердца, аномалии скелета, аномалии глаз (офтальмология) и/или характерные черты лица.
В дополнение к биопсии печени врачи могут выполнять другие тесты, чтобы помочь диагностировать расстройство. Такие тесты могут включать анализы крови для определения функции печени и дефицита жирорастворимых витаминов, глазные тесты, рентгенограммы позвоночника для выявления характерных изменений, УЗИ гепатобилиарных органов (например, печени, поджелудочной железы, желчного пузыря и селезенки) для выявления или исключения других состояний, а также для проверки структуры и функции сердца на наличие потенциальных сердечных аномалий.
Диагноз синдрома Алажиля во многих случаях может быть подтвержден молекулярно-генетическим тестированием, которое показывает наличие мутаций в гене JAG1 или NOTCH2. Однако у некоторых людей с этим заболеванием генетическое тестирование может не выявить мутацию JAG1 или NOTCH2.
Стандартные методы лечения
Лечение синдрома Алажиля нацелено на конкретные симптомы, которые есть у каждого человека. Лечение может потребовать скоординированных усилий группы специалистов. Педиатрам, гастроэнтерологам, кардиологам, офтальмологам и другим медицинским работникам может потребоваться систематическое и всестороннее планирование лечения ребенка. Людям с синдромом Алажиля следует пройти базовую эхокардиограмму (УЗИ сердца) для проверки поражения сердца, УЗИ брюшной полости для проверки аномалий печени и почек и обследование глаз. Кроме того, если данные о конкретных симптомах не были получены заранее, рекомендуется скрининг кровеносных сосудов в голове у детей, которые достаточно велики, чтобы сесть для осмотра без необходимости анестезии или седации.
Людям с нарушением всасывания необходимо дополнительное лечение витаминами и питательными веществами. Такое лечение может включать восстановление витаминов A, D, E и K. Детям младшего возраста можно давать препарат триглицеридов со средней длиной цепи, поскольку эта форма жира лучше усваивается людьми с синдромом Алажиля, страдающими холестазом. Некоторых больных младенцев, возможно, необходимо кормить через трубку, идущую из носа в желудок (назогастральный зонд), или через трубку, которая идет прямо в желудок через небольшой разрез в брюшной стенке и желудке (гастростомическая трубка).
Специфическое лечение может быть показано людям с холестатическим заболеванием печени. Препарат урсодезоксихолевая кислота используется для улучшения оттока желчи, что может уменьшить некоторые симптомы, такие как зуд или отложения холестерина (ксантомы). Однако зуд, связанный с заболеванием, часто не поддается лечению. Дополнительные лекарства, которые использовались для лечения зуда, включают антигистаминные препараты, рифампицин, холестирамин и налтрексон. Также рекомендуется постоянно увлажнять кожу увлажняющими препаратами. Холестирамин также может быть показан людям с повышенным уровнем холестерина или ксантомами.
Некоторых больных младенцев и детей с синдромом Алажиля, которые не реагируют на медикаментозную и диетическую терапию, можно лечить хирургическим путем. Хирургия используется для нарушения или отклонения рециркуляции желчных кислот между печенью и желудочно-кишечным трактом. Было показано, что эта терапия улучшает некоторые симптомы у некоторых детей, такие как уменьшение зуда или образование ксантом.
В тяжелых случаях заболевания (т. е. при прогрессировании цирроза печени или прогрессировании печеночной недостаточности или при неэффективности других методов лечения) может потребоваться трансплантация печени (трансплантация).
Дополнительные осложнения, которые могут быть связаны с синдромом Алажиля, включая аномалии сердца, кровеносных сосудов и почек, лечат как обычно. В некоторых случаях их лечение может включать хирургическое вмешательство.
