Пароксизмальная ночная гемоглобинурия: что это такое, симптомы, лечение, прогноз

Что такое пароксизмальная ночная гемоглобинурия?

Ночная гемоглобинурия НАФТА (PNH) — это редкое заболевание, при котором эритроциты преждевременно распадаются. PNH приобретается заболеванием матери -родительских клеток. Гематопоэтические стволовые клетки образуются в костном мозге, губчатом центре длинных костей тела. Эти клетки растут и в конечном итоге становятся красными кровяными клетками, лейкоцитами и пластинами. Некоторые гематопоэтические стволовые клетки у людей PNH неисправны и, следовательно, производят неисправные клетки крови. Эти дефектные красные клетки крови PNH чрезвычайно восприимчивы к преждевременному разрушению специальной частью собственной иммунной системы, называемой системой комплемента.

Разрушение эритроцитов (гемолиз) комплементом приводит к появлению гемоглобина в моче (гемоглобинурия). Гемоглобин -это красный, железо, кислородный краситель крови. У людей с гемоглобинурией моча может иметь темный или кровавый цвет. Это особенно видно по утрам, после того, как моча концентрировалась в течение ночи во время сна. Однако гемолиз у людей с PNH является непрерывным процессом (то есть он не происходит только ночью). Гемоглобин в моче не всегда может быть виден в глаза.

В дополнение к гемолизам, люди с пароксизмальной ночной гемоглобинурией также подвержены развитию рецидивирующей, потенциально угрожающей жизни сгустков крови (сгустки крови). Пациенты также имеют определенную степень дисфункции костного мозга. Тяжелые расстройства костного мозга приводят к низким уровням красных и белых кровяных клеток и тромбоцитов крови (панситопения). Специфические симптомы PNH значительно различаются в зависимости от человека, и пациенты обычно не показывают все симптомы, связанные с этим расстройством.

Признаки и симптомы

Симптомы судороги ночной гемоглобинурии возникают из -за образования дефектных клеток крови и потому, что костный мозг не производит достаточного количества клеток крови. Конкретные симптомы и прогрессирование расстройств значительно различаются в зависимости от человека. У некоторых людей могут быть легкие симптомы, которые остаются стабильными в течение многих лет; Другие могут иметь серьезные симптомы, которые могут действовать и вызвать опасные для жизни осложнения.

Следует помнить, что страдания людей могут не иметь всех симптомов, описанных ниже. Жертвы должны поговорить с врачом об их конкретном случае, сопровождающих симптомов и общего прогноза.

Преждевременное разрушение эритроцитов (гемолиз) является основным клиническим симптомом, связанным с PNH. Гемолиз может привести к гемоглобину в моче, хотя многие люди с гемолизом не имеют видимого гемоглобина в моче. Когда происходит гемолиз, внешняя стенка (мембрана) эритроцитов вырывается с высвобождением гемоглобина. Гемоглобин выделяется в моче, заставляя мочу принять темный или кровавый цвет (гемоглобинурия). Гемолиз продолжается и может ухудшаться (например, человек может иметь гемолитический эпизод) в периоды инфекции, травм или стресса. Преждевременное разрушение эритроцитов может привести к низкому уровню циркулирующих эритроцитов (гемолитическая анемия), что усиливается при лечении нарушений костного мозга.

Хронический гемолиз является центральным элементом всех симптомов и физических проявлений, связанных с PNH. Легкий гемолиз может вызвать:

• усталость;
• Блестящее (тахикардия);
• головные боли;
• боль в груди;
• Трудно дышать во время упражнений.

Если гемолиз является серьезным, могут возникать дополнительные симптомы, включая усталость, сонливость в течение дня, трудности с глотанием (дисфагия), болезненные спазмы, которые влияют на желудок, пищевод (пищевод), а у мужчин могут вызвать эректильную дисфункцию и импотенцию. Хронический гемолиз также может привести к сгусткам крови, а некоторые пациенты могут возникать острые и хронические заболевания почек.

Около 15-30 процентов людей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией образуют сгустки крови, особенно в венах (венозный тромбоз). Точная причина сгустков крови в PNH до конца не изучена. В дополнение к эритроцитам дефектные гемопоэтические стволовые клетки также могут продуцировать дефектные тромбоциты. Некоторые исследователи считают, что эти дефектные бляшки склонны к образованию тромбов. Хронический гемолиз также может способствовать образованию тромбов (сгустков крови).

Сгустки крови могут перемещаться по кровотоку в различные части тела, что может привести к опасным для жизни осложнениям. Сгустки крови могут уменьшить или заблокировать приток крови к различным органам, особенно к желудку, печени и мозгу. Конкретные симптомы, связанные с венозным тромбозом, зависят от конкретной пораженной области тела. Например, тромбы, поражающие печень, могут вызывать:

Сгустки крови в желудке и кишечнике также могут вызывать боль в животе, вздутие живота или чувство переполнения. Сгустки крови, соприкасающиеся с венами головного мозга, вызывают такие симптомы, как головные боли или проблемы с мышлением. Сгустки крови в легких могут вызывать одышку, затрудненное дыхание и учащенное сердцебиение. В редких случаях в артериях могут образовываться тромбы. Сгустки крови могут вызвать опасные для жизни осложнения, блокируя приток крови к жизненно важным органам.

Все пациенты с ПНГ имеют ту или иную степень дисфункции костного мозга. Люди с легкой дисфункцией костного мозга могут не иметь симптомов или иметь только легкие симптомы. У людей с тяжелыми заболеваниями костного мозга может быть низкий уровень эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов (панцитопения). Эритроциты обеспечивают организм кислородом, лейкоциты помогают бороться с инфекцией, а тромбоциты позволяют организму образовывать сгустки, чтобы остановить кровотечение. Низкий уровень циркулирующих эритроцитов (эритроцитов) называется анемией. Низкий уровень лейкоцитов в крови называется лейкопенией, а низкий уровень тромбоцитов в крови называется тромбоцитопенией.

Люди с анемией могут испытывать усталость, повышенную потребность во сне, слабость, головокружение, раздражительность, головные боли, бледность кожи, затрудненное дыхание (одышку) и сердечные симптомы, включая боль в груди. Люди с лейкопенией имеют повышенный риск развития бактериальных и грибковых инфекций. Люди с тромбоцитопенией более склонны к чрезмерным кровоподтекам от незначительных травм и спонтанным кровотечениям из слизистых оболочек, особенно десен и носа. У женщин с тромбоцитопенией может наблюдаться усиление менструального кровотечения (меноррагия).

Многие люди с пароксизмальной ночной гемоглобинурией могут также страдать от другого, близкородственного состояния, известного как приобретенная апластическая анемия. В меньшей степени у некоторых людей может быть миелодисплазия. Хотя точная взаимосвязь между этими расстройствами неизвестна, ученые теперь полагают, что ПНГ возникает в результате аутоиммунной недостаточности костного мозга, которая является причиной большинства случаев приобретенной апластической анемии и некоторых случаев миелодисплазии. В редких случаях ПНГ может со временем перерасти в острый лейкоз. Причина этой трансформации неизвестна.

Причины и факторы риска

Для развития ПНГ необходимы два фактора:

Нефтяная ночная гемоглобинурия, скорее всего, связана с аутоиммунной недостаточностью костного мозга, как и в большинстве случаев приобретенной апластической анемии. Ученые считают, что дефектные стволовые клетки ПНГ переживают агрессивную атаку иммунной системы и размножаются, в то время как здоровые стволовые клетки разрушаются, что приводит к развитию ПНГ. Причина, по которой дефектные клетки выживают, а здоровые клетки разрушаются, неизвестна.

Мутация в гене PIGA является соматической мутацией, что означает, что она возникает после зачатия; это не наследственное и не передается детям. Эта мутация возникает случайно без видимой причины (спорадически). При ПНГ эта мутация возникает в одной гемопоэтической стволовой клетке (клональное заболевание), которая затем размножается и пролиферирует. Причина расширения и пролиферации клеток PNH не до конца понятна. Ученые считают, что другие факторы, такие как вторичные генные мутации или иммунные факторы, необходимы для роста и пролиферации клеток PNG. Следовательно, хотя мутация PIGA необходима для развития PNH, его присутствия недостаточно, чтобы вызвать это расстройство. В некоторых случаях было показано, что этот дополнительный фактор является второй соматической мутацией (кроме свиньи), которая дает мутированной клетке преимущество роста.

Ген Пига продуцирует белок, который необходим для образования (биосинтез) гликозилфатидилинозитола (GFI). Эти якоря позволяют некоторым белкам соединяться с клеточной мембраной. Эти белки называются закрепленными белками в GFI. В клетках с мутацией гена PIGA не образуется привязки GFI, и поэтому белки, прикрепленные к GFI, не могут соединиться с клеточными мембранами. Некоторые из этих белков, прикрепленных к GFI, используются для защиты клеток от иммунной системы. Следовательно, отсутствие этих поверхностных белков означает, что клетки крови «HFI» чрезвычайно восприимчивы к разрушению части иммунной системы, известной как система комплемента. Кэд -клетки крови PNH особенно подвержены преждевременному разрушению системой комплемента.

Система комплемента представляет собой сложную группу белков, которые работают вместе для борьбы с инфекцией в организме. Эти белки реагируют на бактерии, вирусы и другие посторонние вещества в организме. Они работают с лейкоцитами, чтобы уничтожить посторонний материал в организме. У людей с PNH система комплемента неправильно разрушает клетки крови «PNH» из -за отсутствия белков GFI, которые обычно защищают клетки крови от действия системы комплемента.

Затронутые группы населения

Считается, что на PNH в равной степени затронуты мужчины и женщины, хотя некоторые исследования показывают небольшое преимущество женщин. Заболеваемость оценивается на уровне 0,5-1,5 на миллион человек в целом населении. Болезнь была описана во многих расовых группах и выступала во всех регионах мира. Это расстройство может происходить с более высокой частотой у людей из Юго -Восточной Азии или на Дальнем Востоке, которые чаще встречаются с апластической анемией. Это расстройство может повлиять на любую возрастную группу. Средний возраст диагноза составляет 30 лет.

Ночная гемоглобинурия изъятия была впервые описана в медицинской литературе во второй половине 19 -го века. Это расстройство называлось захватом ночной гемоглобинурией из -за ошибочного убеждения, что гемолиз и следующая гемоглобинурия встречаются только в прерывистых эпизодах (пароксизм) и с большей частотой ночью (ночью). Однако, несмотря на то, что гемоглобинурия может происходить сбродя, гемолиз длится как днем, так и ночью.

Близкие по симптомам расстройства

Симптомы следующих заболеваний могут быть аналогичны симптомам судорог ночной гемоглобинурии (PNH). Сравнения могут быть полезны в дифференциальной диагностике.

PNH и приобретенная апластическая анемия являются тесно связанными заболеваниями, в то время как PNH также может возникать из -за некоторых форм миелодисплазии, таких как устойчивая анемия для лечения. Люди с PNH могут одновременно купить апластическую анемию или миелодисплазию. Ученые считают, что PNH может возникнуть в результате аутоиммунного дефицита костного мозга, который вызывает большинство случаев приобретенной апластической анемии и некоторых случаев миелодисплазии.

• Приобретенная апластическая анемия — это редкое заболевание, вызванное глубокой, почти полной недостаточностью костного мозга. Костный мозг — это губчатое вещество, которое расположено в центре длинных костей тела. Костный мозг продуцирует специализированные клетки (гематопоэтические стволовые клетки), которые растут и в конечном итоге превращаются в эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. В приобретенной апластической анемии почти полная отсутствие родительских гемопоэтических клеток в конечном итоге приводит к низкому уровню красных и лейкоцитов и тромбоцитов (панцитопения). Специфические симптомы, связанные с приобретенной апластической анемией, могут различаться, но включают утомляемость, рецидивирующие инфекции, головокружение, слабость, головную боль и эпизоды сильного кровотечения. Большинство случаев приобретенной апластической анемии возникают по неизвестным причинам (идиопатические), хотя в настоящее время исследователи считают, что большинство случаев являются результатом того, что иммунная система ошибочно нацеливается на костный мозг (аутоиммунитет).
• Миелодиспластический синдром (МДС) — редкая группа заболеваний крови, возникающих в результате аномального развития клеток крови в костном мозге. Заболевание поражает три основных типа клеток крови (т. е. эритроциты, лейкоциты и тромбоциты). Красные кровяные тельца (эритроциты) снабжают организм кислородом, лейкоциты (лейкоциты) помогают бороться с инфекцией, а тромбоциты помогают свертываться, чтобы остановить кровопотерю. Эти деформированные клетки крови не могут нормально развиваться и попасть в кровоток. В результате у людей с МДС наблюдаются аномально низкие показатели крови (низкие показатели крови). Общие симптомы, связанные с МДС, включают утомляемость, головокружение, слабость, синяки и кровотечения, частые инфекции и головные боли. В некоторых случаях МДС может прогрессировать до опасной для жизни недостаточности костного мозга или перерасти в острый лейкоз. Точная причина МДС неизвестна, но приобретенная (соматическая) генетическая аномалия может быть идентифицирована примерно в 90% клеток костного мозга пациентов. Специфических экологических факторов риска нет.
• В редких случаях у людей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией может развиться лейкемия, форма рака, поражающая костный мозг и кровоток. Он характеризуется неконтролируемым накоплением незрелых клеток крови. Острые формы лейкемии могут вызывать низкий уровень эритроцитов и лейкоцитов и тромбоцитов (панцитопения) или высокий уровень лейкоцитов (лейкоцитоз) с низким уровнем эритроцитов и тромбоцитов.
• Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия — редкое аутоиммунное гемолитическое заболевание, характеризующееся преждевременным разрушением здоровых эритроцитов (гемолизом) через несколько минут или часов после воздействия холода. Аутоиммунные заболевания возникают, когда естественная защита организма от инвазивных организмов ошибочно разрушает здоровые ткани по неизвестным причинам. Как правило, эритроциты имеют срок жизни около 120 дней. У человека с пароксизмальной гемоглобинурией, связанной с простудой, эритроциты преждевременно и внезапно разрушаются в результате опосредованного антителами процесса при воздействии температуры 10-15 градусов Цельсия или ниже.

Следующие расстройства могут быть связаны с ПНГ как вторичные признаки. Они не нужны в дифференциальной диагностике:

• Синдром Будды-Киари — редкое заболевание, характеризующееся сужением и закупоркой вен в печени. У людей с ПНГ сгустки крови (тромбы) блокируют вены в печени. Симптомы синдрома Будды-Киари включают боль в верхней правой части живота, аномально большую печень (гепатомегалию) и/или скопление жидкости (асцит) в пространстве между двумя слоями слизистой оболочки желудка (брюшная полость). . Дополнительные симптомы, которые могут быть связаны с заболеванием, включают тошноту, рвоту и/или увеличение селезенки (спленомегалию). Тяжесть заболевания варьируется от человека к человеку, в зависимости от местоположения и количества пораженных вен. В некоторых случаях при поражении крупных вен печени может наблюдаться высокое кровяное давление в венах, несущих кровь из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) обратно к сердцу через печень (портальная гипертензия).

Диагностика

Диагноз пароксизмальной ночной гемоглобинурии можно заподозрить у людей с симптомами внутрисосудистого гемолиза (например, гемоглобинурия, аномально высокие уровни ЛДГ в сыворотке) по неизвестной причине. Диагноз может быть поставлен на основании тщательного клинического обследования, подробного опроса пациента и различных специализированных обследований. Основным диагностическим тестом для людей с подозрением на ПНГ является проточная цитометрия, анализ крови, который идентифицирует клетки ПНГ (клетки крови, в которых отсутствуют якорные белки HFI).

Стандартные методы лечения

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии направлено на устранение конкретных симптомов, с которыми сталкивается каждый человек, и включает широкий спектр вариантов лечения.

В 2007 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило орфанный препарат Солирис (экулизумаб) для лечения ПНГ. Это первый препарат, одобренный для лечения этого заболевания. Солирис не лечит ПНГ, но останавливает распад эритроцитов и может снизить риск тромбоза и улучшить общее качество жизни. Soliris работает, блокируя систему комплемента организма, которая непреднамеренно разрушает эритроциты ПНГ. Поскольку Солирис блокирует часть естественной иммунной системы организма, это увеличивает риск менингококковых инфекций. Таким образом, пациенты должны быть вакцинированы менингококковой вакциной не менее чем за две недели до получения первой дозы Солириса.

В 2018 году FDA одобрило Ультомирис (равулизумаб) для лечения гемолиза ПНГ. Равулизумаб аналогичен экулизумабу и клинически эквивалентен экулизумабу. Равулизумаб вводят каждые восемь недель, а экулизумаб — каждые две недели.

Адъювантное лечение ПНГ является симптоматическим и поддерживающим и зависит от возраста пациента, общего состояния здоровья, наличия сопутствующих заболеваний, тяжести ПНГ и степени недостаточности костного мозга.

Некоторые люди с ПНГ получают добавки фолиевой кислоты (витамин B9), чтобы обеспечить получение достаточного количества фолиевой кислоты, поскольку потребность в ней возрастает, поскольку костный мозг пытается компенсировать ПНГ за счет увеличения выработки эритроцитов (эритропоэза) в костном мозге. Кроме того, люди с дефицитом железа, который может возникнуть в результате разрушения эритроцитов и последующей потери железа с мочой, должны получать добавки железа.

Некоторые врачи предлагают людям с симптомами гемолиза лечение стероидами, такими как преднизолон, поскольку считается, что это лечение замедляет скорость разрушения эритроцитов. Однако лечение стероидами, такими как преднизолон, является спорным, поскольку стероидная терапия полезна не для всех и может вызывать серьезные побочные эффекты, особенно если лечение продолжается в течение длительного периода времени.

Могут быть назначены лекарства для блокирования образования тромбов (антикоагулянтная терапия). Некоторым людям может быть назначено длительное лечение антикоагулянтами. Использование разжижающих кровь препаратов следует строго контролировать из-за риска чрезмерного кровотечения из-за низкого уровня тромбоцитов у некоторых людей.

Людей с синдромом Будды-Киари и пароксизмальной ночной гемоглобинурией можно лечить с помощью тромболитической терапии, при которой для разрушения или растворения сгустка используются определенные лекарства. Такое лечение требует опыта в управлении потенциальными побочными эффектами этих препаратов, поскольку риск побочных эффектов (особенно кровотечения) высок.

Единственной терапевтической терапией для людей с ПНГ является трансплантация костного мозга. Однако из-за риска заболеваемости и смертности он предназначен для людей с серьезными осложнениями, такими как тяжелая недостаточность костного мозга или рецидивирующие опасные для жизни тромбы. Специфической формой трансплантации костного мозга, наиболее часто используемой для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии, является аллогенная трансплантация костного мозга. При аллогенной трансплантации костного мозга костный мозг человека обычно разрушается с помощью химиотерапии, облучения или того и другого и заменяется здоровым костным мозгом донора. Костный мозг донора пересаживается внутривенно в организм, где он попадает в костный мозг и в конечном итоге начинает производить новые клетки крови. Лучшим вариантом для пересадки костного мозга является идентичный близнец или родной брат с идентичным типом HLA. Однако в некоторых случаях может потребоваться поиск неродственного совместимого донора. Трансплантация костного мозга может излечить основную дисфункцию костного мозга и устранить дефектные стволовые клетки ПНГ.

Солирис и Ультомирис не воздействуют на основные заболевания костного мозга, от которых страдают многие люди с ПНГ. Людям с тяжелой недостаточностью костного мозга может быть назначено иммуносупрессивное лечение. Люди с приобретенной апластической анемией положительно отреагировали на эту форму лечения, при которой используются определенные лекарства для подавления активности иммунной системы. Эта форма лечения может быть полезна в случаях ПНГ с преобладанием недостаточности костного мозга. Хотя иммуносупрессивная терапия может восстановить функцию костного мозга, она не устраняет клон ПНГ. Двумя наиболее распространенными иммунодепрессантами, назначаемыми отдельно или в комбинации, являются антитимоцитарный глобулин (АТГ) и циклоспорин.

Некоторым пациентам с ПНГ и низким количеством клеток крови может быть назначено переливание крови. Эти методы лечения включают переливание эритроцитов для устранения анемии, переливание тромбоцитов для лечения или предотвращения больших кровотечений и антибиотики для лечения или предотвращения инфекции. Пораженные люди, которым подходит пересадка костного мозга, не должны получать переливание крови, когда это возможно, поскольку переливание крови снижает шансы на успешную трансплантацию костного мозга.

Некоторые люди с ПНГ могут получать лечение искусственными (синтетическими) факторами роста. Факторы роста — это белки, обычно присутствующие в организме, которые стимулируют костный мозг к производству клеток крови. Эритропоэтин (ЭПО) представляет собой фактор роста, вырабатываемый почками, который стимулирует костный мозг вырабатывать эритроциты. Эпоген®, Прокрит® и Аранесп® являются формами эритропоэтина. Терапия фактором роста эритроцитов может снизить потребность в переливании крови. Люди с пароксизмальной ночной гемоглобинурией и низким количеством лейкоцитов могут получать факторы роста, такие как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), который стимулирует выработку гранулоцитов костным мозгом (разновидность лейкоцитов, борющихся с бактериальными инфекциями).

Некоторых людей с ПНГ можно лечить андрогенами, мужскими гормонами, которые стимулируют костный мозг к выработке эритроцитов. Андрогенная терапия даназолом может помочь улучшить симптомы анемии.

Прогноз

Заболевание ПНГ коварно и хронически, со средней выживаемостью около 10,3 лет. Заболеваемость зависит от различных проявлений гемолиза, костномозговой недостаточности и тромбофилии, которые определяют тяжесть и клиническое течение заболевания.

Исследование первых 1610 пациентов, включенных в Международный регистр ПНГ, показало, что в общей сложности 16% пациентов имели в анамнезе тромботические явления, а 14% имели нарушение функции почек. Обычно сообщаемые симптомы включали:

• Усталость (80%);
• одышка (64%);
• гемоглобинурия (62%);
• боль в животе (44%);
• боль в груди (33%).

Пациенты также сообщали о снижении качества жизни из-за болезни, при этом 17% сказали, что они не работали или работали меньше из-за пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

В нескольких крупных исследованиях венозный тромбоз был ведущей причиной смерти у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, сопровождаемой осложнениями недостаточности костного мозга; однако сообщалось и хорошо задокументировано спонтанная длительная ремиссия или лейкемическая трансформация клона ПНГ.

Медиана выживаемости после постановки диагноза составила 10 лет в серии из 80 последовательных пациентов, наблюдаемых в больнице Хаммерсмит в Лондоне, которые получали поддерживающие меры, такие как пероральные антикоагулянты, после установленного тромбоза и переливания крови. Шестьдесят пациентов умерли; из 48 пациентов, причина смерти которых была известна, 28 умерли от венозного тромбоза или кровотечения. У 31 (39%) в течение заболевания был один или несколько эпизодов венозного тромбоза.В этой серии не было лейкозной трансформации.

22 из 80 пациентов (28%) прожили 25 лет.Из 35 пациентов, проживших 10 лет и более, у 12 наблюдалось спонтанное клиническое улучшение;Клетки, пораженные ПНГ, не были обнаружены в эритроцитах или нейтрофилах во время их длительной ремиссии, но несколько лимфоцитов, пораженных ПНГ, были обнаружены у 3 из 4 обследованных пациентов.