Что такое мукополисахаридоз?
Мукополисахаридозы (МПС) представляют собой группу наследственных метаболических заболеваний, вызванных недостатком или неисправностью определенных ферментов, необходимых организму для расщепления молекул, называемых гликозаминогликанами, длинных цепочек сахаров (углеводов) в каждой из наших клеток. Эти клетки помогают строить кости, хрящи, сухожилия, роговицу, кожу и соединительную ткань. Гликозаминогликаны (ранее называвшиеся мукополисахаридами) также содержатся в жидкости, смазывающей суставы.
У пациентов с мукополисахаридозом либо недостаточно ферментов, необходимых для расщепления этих сахарных цепей на белки и более простые молекулы, либо они производят ферменты, которые не функционируют должным образом. Со временем эти гликозаминогликаны накапливаются в клетках крови, головном и спинном мозге, а также в соединительных тканях. Результатом является необратимое, прогрессирующее повреждение клеток, которое влияет на внешний вид, физические способности, функции органов и систем и, в большинстве случаев, на умственное развитие. Симптомы могут быть похожими или разными для разных типов расстройств.
Мукополисахаридозы относятся к более широкой группе заболеваний, называемых лизосомными болезнями накопления. Это заболевания, при которых большое количество молекул, которые обычно распадаются на более мелкие части во внутриклеточных компартментах, называемых лизосомами, накапливаются в опасных количествах в клетках и тканях организма, особенно в лизосомах. Основной функцией лизосом является переваривание нефункциональных клеток и других материалов (включая бактерии и клеточный мусор).
Другим заболеванием, связанным с лизосомальным накоплением, которое часто путают с мукополисахаридозом, является муколипидоз. При этом заболевании в дополнение к более мелким углеводам, называемым сахарами, накапливается избыточное количество жировых веществ, называемых липидами (еще один важный компонент живых клеток). Пациенты с муколипидозом могут иметь общие клинические признаки, связанные с мукополисахаридозом (определенные черты лица, аномалии костей и поражение головного мозга), но заболевания различны.
Признаки и симптомы
Мукополисахаридозы имеют много общих клинических признаков, но различаются по степени тяжести. Эти признаки могут проявляться или не проявляться при рождении, но они прогрессируют по мере отложения гликозаминогликанов в костях, структурах скелета, соединительных тканях и органах. Возраст, в котором появляются симптомы, сильно различается.
Неврологические симптомы и осложнения могут включать повреждение нейронов (специализированных нервных клеток, которые посылают и получают сигналы по всему телу). Боль и нарушение двигательной функции (способность инициировать и контролировать мышечные движения) могут быть результатом сдавления нервов или нервных корешков в спинном мозге или в периферической нервной системе. Периферическая нервная система соединяет головной и спинной мозг с органами чувств, такими как глаза, и с другими органами, мышцами и тканями по всему телу. Люди с МПС могут иметь нормальный интеллект или глубокую умственную отсталость, отставание в развитии или серьезные поведенческие проблемы. Многие люди имеют проблемы с гиперактивностью, депрессией, нарушениями речи и слуха. Некоторые мукополисахаридозы часто имеют гидроцефалию, чрезмерное накопление спинномозговой жидкости в головном мозге, что может вызвать повышение внутричерепного давления.
Физические симптомы обычно включают грубые черты лица (включая плоскую переносицу, толстые губы, увеличенные губы и язык), низкий рост с непропорционально коротким телом (карликовость), аномальный размер и/или форму костей (дисплазия) и другие скелетные аномалии, утолщенная кожа, увеличенные органы, такие как печень или селезенка, грыжи, недержание мочи и чрезмерное оволосение тела. Короткие руки с когтями, прогрессирующая тугоподвижность суставов и синдром запястного канала могут ограничивать подвижность и функцию рук. Распространены рецидивирующие респираторные инфекции, обструктивная болезнь легких и обструктивное апноэ во сне. Многие пациенты также страдают сердечными заболеваниями, часто с увеличением или повреждением сердечных клапанов. Люди с МПС также имеют значительно более короткую продолжительность жизни.
Типы мукополисахаридозов
Было идентифицировано семь различных клинических типов и многочисленные подтипы мукополисахарида. Хотя каждый мукополисахаридоз (МПС) клинически отличается, у большинства людей наблюдается период нормального развития, за которым следует снижение физической и/или психической функции.
Исторически сложилось, что МПС типа I подразделяется на три большие группы в зависимости от тяжести симптомов: Гурлера, Гурлера-Чейя и Чейя (в порядке убывания тяжести). (Синдром Чейе ранее был известен как MPS типа V, прежде чем он был включен в MPS типа I.) Мукополисахаридоз типа I можно рассматривать как континуум заболевания, с наиболее сильным поражением на одном конце и менее пораженным (ослабленным) на другом, и широким диапазоном различных степеней тяжести между ними. У всех людей с МПС I отсутствует или недостаточный уровень фермента альфа-L-идуронидазы, необходимого для расщепления гликозаминогликанов.
Младенцы с МПС 1 часто не проявляют никаких симптомов при рождении, но у них развиваются осложнения после первого года жизни. Неврологические симптомы могут включать гидроцефалию (чрезмерное накопление спинномозговой жидкости в головном мозге), увеличение головы и помутнение роговицы по мере взросления ребенка. Другие распространенные неврологические осложнения могут включать нечеткость зрения и потерю зрения, синдром запястного канала или другое сдавление нервов, а также снижение подвижности суставов.
- Дети с менее тяжелой формой МПС 1 могут иметь нормальный интеллект или умственную отсталость от легкой до умеренной степени или трудности в обучении. У некоторых детей могут быть проблемы с психическим здоровьем. В подростковом возрасте могут развиться проблемы с дыханием, апноэ во сне и болезни сердца. Люди с наименее тяжелой формой МПС могут дожить до зрелого возраста, в то время как другие со спектром заболеваний могут дожить до позднего подросткового возраста или до двадцати лет.
- В наиболее тяжелой форме, МПС I (синдром Гурлера), задержки развития возникают к концу первого года жизни. Обычно дети перестают развиваться в возрасте от 2 до 4 лет. За этим следует постепенное снижение умственной работоспособности и потеря физических функций. Речь может быть ограничена из-за потери слуха. Физические симптомы включают задержку роста до конца первого года жизни, низкий рост, множественные аномалии скелета, грыжи, четкие черты лица и увеличенные органы. Некоторым детям может быть трудно кормить. Дети с тяжелым МПС I часто умирают в возрасте до 10 лет от обструктивных заболеваний дыхательных путей, респираторных инфекций или сердечных осложнений.
МПС типа II (также называемый синдромом Хантера) вызывается дефицитом фермента идурсульфазы-2 (который расщепляет гликозаминогликаны, гепаринсульфат и дерматансульфат внутри клеток). Хотя когда-то его делили на две группы в зависимости от тяжести симптомов, мукополисахаридоз II типа также считается заболеванием непрерывного спектра. МПС II является единственным мукополисахаридозом, при котором только мать может передать дефектный ген своему сыну (так называемое Х-сцепленное рецессивное наследование). Заболевание встречается почти исключительно у молодых мужчин, хотя случаи были зарегистрированы и у женщин.
- Дети с более тяжелой формой МПС II типа демонстрируют многие из тех же неврологических и физических характеристик, что и дети с более тяжелой формой МПС типа I, но с более легкими симптомами. Заболевание обычно начинается в возрасте от 2 до 4 лет. Ухудшение развития обычно проявляется в возрасте от 18 до 36 месяцев, после чего следует постепенная потеря навыков. Другие неврологические симптомы могут включать повышенное внутричерепное давление, тугоподвижность суставов, дегенерацию сетчатки и прогрессирующую потерю слуха. Беловатые поражения кожи могут появиться на руках, спине и верхних конечностях. Смерть обычно наступает в возрасте 15 лет от заболеваний верхних дыхательных путей или сердечно-сосудистой недостаточности.
- Дети с менее тяжелой формой МПС II часто диагностируются на втором десятилетии жизни. Интеллект и социальное развитие не нарушены. Физические нарушения у этих детей менее выражены и прогрессируют медленнее, а проблемы со скелетом могут быть менее серьезными. Люди с менее тяжелой формой МПС II могут дожить до 50 лет и старше, хотя респираторные и сердечные осложнения могут способствовать преждевременной смерти.
МПС III типа (также называемый синдромом Санфилиппо) характеризуется тяжелыми неврологическими симптомами, включая прогрессирующую деменцию, агрессивное поведение, гиперактивность, эпилепсию, некоторые случаи глухоты и слепоты, а также неспособность спать более нескольких часов подряд. Мукополисахаридоз типа III поражает детей по-разному и у одних детей он прогрессирует быстрее, чем у других. Раннее развитие умственных и моторных навыков может быть немного задержано. У больных детей наблюдается заметное ухудшение способности к обучению в возрасте от 2 до 6 лет, за которым следует возможная потеря языковых навыков и частичная или полная потеря слуха. Эти дети обычно сначала теряют слова, которые они учат, а затем теряют свои двигательные функции. Некоторые дети могут никогда не научиться говорить. По мере прогрессирования заболевания дети становятся все более неустойчивыми на ногах, и большинство из них не может ходить до 10 лет.
Продолжительность жизни людей с МПС типа III сильно различается. Большинство людей с МПС III доживают до подросткового возраста, а некоторые доживают до 20-30 лет.
Существует четыре различных типа мукополисахаридоза типа III, каждый из которых вызван изменением другого фермента, необходимого для полного разрушения сахарной цепи гепарансульфата. Клинических различий между четырьмя типами мало, но симптомы, по-видимому, наиболее тяжелые и прогрессируют быстрее у детей с типом А.
- MPS IIIA вызывается отсутствием или изменением фермента гепаран-N-сульфатазы.
- МПС IIIB вызывается отсутствием или дефицитом фермента альфа-N-ацетилглюкозаминидазы.
- МПС IIIC вызывается отсутствием или изменением фермента ацетил-КоА: альфа-глюкозаминидацетилтрансферазы.
- МПС IIID вызывается отсутствием или дефицитом фермента N-ацетилглюкозамин-6-сульфата.
Тип IV MPS (также называемый синдромом Морчио) имеет два подтипа, которые вызваны отсутствием или дефицитом фермента N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы (тип A) или бета-галактозидазы (тип B), необходимых для разрыва кератансульфатной сахарной цепи. Клинические симптомы сходны для обоих типов, но менее выражены при МПС типа IVB. Начинается в возрасте от 1 до 3 лет. Неврологические осложнения включают компрессию спинномозговых нервов и нервных корешков в результате выраженных прогрессирующих изменений костей, а также потерю слуха и помутнение роговицы.
Физический рост замедляется и часто останавливается в возрасте 8 лет. Среди многих аномалий скелета, наблюдаемых у людей с синдромом Морккио, кости, стабилизирующие сустав между головой и шеей, могут быть деформированы (гипоплазия зубов), а операция, называемая спондилодезом шейного отдела позвоночника, может спасти жизнь ребенку. Другие изменения костной системы включают выпячивание грудины, искривление позвоночника из стороны в сторону и сзади наперед, а также деформацию коленного сустава (когда колени сгибаются и соприкасаются друг с другом). Также распространены затрудненное дыхание, тугоподвижность суставов и болезни сердца. Дети с более тяжелой формой МПС IV типа могут прожить не более 20-30 лет.
МПС типа VI (также называемый синдромом Марото-Лами) вызывается дефицитом фермента N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы. MPS типа VI имеет много серьезных симптомов. Хотя дети обычно имеют нормальное интеллектуальное развитие, у них есть многие физические симптомы, характерные для тяжелого мукополисахаридоза I типа. В дополнение ко многим неврологическим осложнениям, наблюдаемым при других расстройствах МПС, у людей с МПС типа VI развивается утолщение твердой мозговой оболочки (мембраны, которая окружает и защищает головной и спинной мозг), что может привести к глухоте. Проблемы со зрением включают помутнение роговицы, глаукому (группа заболеваний, повреждающих зрительный нерв), отек зрительного нерва или диска зрительного нерва и дегенерацию зрительного нерва.
Сначала рост у детей нормальный, но резко останавливается до 8 лет. Изменения в костной системе прогрессируют, что ограничивает движения. Почти все дети имеют ту или иную форму болезни сердца, обычно с клапанной дисфункцией.
МПС типа VII (также называемый синдромом Слая) — одна из самых редких форм мукополисахаридоза. Это заболевание вызывается дефицитом фермента бета-глюкуронидазы. В самой редкой форме МПС типа VII вызывает асцит, при котором в организме задерживается избыток жидкости. Выживаемость в этих случаях обычно составляет несколько месяцев или меньше. У большинства детей с МПС VII типа заболевание протекает менее тяжело. Неврологические симптомы могут включать умственную отсталость от легкой до умеренной степени до 3 лет, гидроцефалию, защемление нерва, некоторую потерю зрения, тугоподвижность суставов и ограничение движений. Помимо проблем с костной системой, у некоторых людей в первые несколько лет жизни могут возникать повторные приступы пневмонии. Большинство детей с МПС типа VII переживают подростковый или ранний возраст.
Тип IX MPS связан с дефицитом гиалуронидазы. Это чрезвычайно редкий вид мукополисахаридоза. Не влияет на движение и интеллект. Симптомы включают уплотнения мягких тканей вокруг суставов с эпизодами болезненного отека тканей и боли, которые проходят спонтанно в течение 3 дней. Другие симптомы включают легкие изменения лица, низкий рост, многочисленные образования в мягких тканях и некоторые эрозии костей, видимые на рентгенограммах таза.
Причины и факторы риска
Все расстройства МПС являются результатом дефицита или нарушения работы специфического лизосомального фермента, необходимого для расщепления дерматансульфата, гепарансульфата или кератансульфата как по отдельности, так и вместе. Неспособность расщеплять эти мукополисахариды приводит к их накоплению в клетках, тканях и органах по всему телу. Все эти заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу, за исключением синдрома Хантера (МПС 2 типа), который является рецессивным заболеванием, сцепленным с Х-хромосомой.
Генетические нарушения определяются аномальными изменениями в гене фермента для каждого заболевания, одно из которых передается от отца, а другое — от матери. Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует аномальный ген одного и того же признака от каждого из родителей. Если человек наследует один нормальный ген и один ген болезни, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомной. Риск того, что два родителя-носителя передадут дефектный ген и, следовательно, родят больного ребенка, составляет 25% при любой беременности. Риск рождения ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при любой беременности. Вероятность того, что ребенок получит правильные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по данному признаку, составляет 25%.
Сцепленные с Х-хромосомой рецессивные генетические заболевания — состояния, вызванные аномальным геном на хромосоме Х. У женщин две Х-хромосомы, но одна из них «выключена», и все гены на этой хромосоме инактивированы. Женщина, у которой есть аномальный ген на одной из ее Х-хромосом, является носителем заболевания. Носители обычно не проявляют симптомов расстройства, поскольку обычно отключается Х-хромосома с аномальным геном. У мужчин есть одна Х-хромосома, и если они наследуют Х-хромосому, содержащую ген болезни, у них разовьется заболевание. Мужчины с Х-сцепленными заболеваниями передают ген болезни всем своим дочерям-носителям. Мужчины не могут передать ген X своим сыновьям, потому что мужчины всегда передают своим потомкам Y-хромосому вместо X-хромосомы.
Затронутые группы населения
Распространенность всех форм мукополисахаридоза оценивается в 1 случай на 25 000 новорожденных. Однако из-за того, что мукополисахаридозы, особенно легкие формы, часто остаются недиагностированными, эти заболевания недооцениваются или неправильно диагностируются, что затрудняет определение их истинной распространенности в общей популяции.
Оценки для каждого типа мукополисахаридоза варьируются от: 1 на 100 000 для синдрома Гурлера; 1 случай на 500 000 при синдроме Чейе; 1 случай на 115 000 при синдроме Херлера-Чейе; 1 из 70 000 для синдрома Санфилиппо; 1 на 200 000 для синдрома Моркио; и менее 1 на 250 000 при синдроме Слая. Синдром Хантера встречается в основном у мужчин. В крайне редких случаях это заболевание встречалось у женщин. Частота синдрома Хантера оценивается в 1 случай на 100 000–150 000 новорожденных.
Диагностика
Клиническое обследование и тесты для выявления чрезмерной экскреции мукополисахаридов с мочой являются первыми шагами в диагностике заболевания МПС. Ферментные тесты (тестирование различных клеток или крови в культуре на дефицит ферментов) необходимы для постановки окончательного диагноза. Пренатальная диагностика с использованием амниоцентеза и биопсии ворсин хориона может подтвердить, поражен ли плод. Генетическое консультирование может помочь родителям с семейным анамнезом MPS определить, являются ли они носителями мутантного гена, вызывающего заболевание.
Стандартные методы лечения
В настоящее время нет лекарства от этих расстройств. Медицинская помощь направлена на лечение системных заболеваний и улучшение качества жизни человека. Диетические изменения не предотвратят ухудшение болезни.
Хирургия может помочь удалить избыток спинномозговой жидкости из головного мозга и освободить нервы и нервные корешки от защемления костью и другими аномалиями. Пересадка роговицы может улучшить зрение у людей со значительным помутнением роговицы. Удаление миндалин и аденоидов может улучшить дыхание у людей с обструкцией дыхательных путей и апноэ во сне. Некоторым людям может потребоваться хирургическая установка эндотрахеальной трубки для облегчения дыхания.
Ферментозаместительная терапия в настоящее время используется при лечении МПС I, МПС II, МПС IVA, МПС VI и МПС VII, а также изучается при других заболеваниях, связанных с мукополисахаридозом. Ферментозаместительная терапия представляет собой внутривенное введение раствора, содержащего фермент, отсутствующий в организме. Он не лечит неврологические симптомы заболевания, но было показано, что он эффективен в уменьшении неврологических симптомов и боли.
Трансплантация костного мозга (ТКМ) и трансплантация пуповинной крови (КПТ) имели ограниченный успех в лечении мукополисахаридов. Патологические соматические симптомы, за исключением тех, которые затрагивают скелет и глаза, могут улучшиться, но неврологические исходы могут различаться. ТКМ и ТПК представляют собой процедуры с высоким риском и обычно выполняются только после тщательного обследования и консультации с членами семьи.
Физиотерапия и ежедневные упражнения могут отсрочить проблемы с суставами и улучшить подвижность суставов.
Прогноз
Пациенты с синдромом Гурлера обычно умирают в возрасте от 5 до 10 лет. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с синдромом Чейе может быть почти нормальной. Больные могут дожить до пятого или шестого десятилетия жизни и иметь здоровое потомство. У пациентов с синдромами Хантера-Санфилиппо смерть обычно наступает до полового созревания. При классической форме синдрома Моркио люди также живут недолго, обычно умирая в возрасте от 20 до 40 лет. Смерть обычно наступает в раннем взрослом возрасте у пациентов с тяжелым синдромом Марото-Лама.
— Мукополисахаридоз I типа (синдром Гурлера).
Пациенты с синдромом Гурлера имеют неблагоприятный прогноз. Дети с этим заболеванием имеют значительную прогрессирующую физическую и умственную отсталость. Смерть может наступить в позднем детстве, раннем подростковом или взрослом возрасте.
— Мукополисахридоз типа II (команда охотников).
Ожидаемая продолжительность жизни в случае ранней (тяжелой) формы составляет 10-20 лет, в случае поздней (мягкой) формы 20-60 лет.
— Мукополисакаридоз типа III (команда SanfiLippo).
Наиболее важной клинической проблемой является серьезной задержкой в развитии. У пациентов, которые могут испытывать разведчик ниже 50. Тяжелые случаи приводят к смерти до завершения пациента 20 лет.
— Мукополисакридоз Тип IV (Моркио синдром).
Неровности костей являются серьезной проблемой. Небольшие круги в верхней части шеи могут повредить спинного мозга, что может привести к параличу. Смерть может происходить в результате сердечных осложнений.
— В.И. Мукополисачаридоз (синдром Марото-ламы).
Ожидаемая продолжительность жизни находится между второй и третьим десятилетием жизни, а пациенты умирают из-за сердечной недостаточности. Пациенты могут умереть ранее из-за кардиологических или неврологических осложнений, в зависимости от тяжести заболевания.
— Мукополисакридоз типа VII (синдром потихов).
В мягких случаях было отмечено, что пациенты могут жить до 19-20 лет. Длина жизни сокращает частые инфекции верхних дыхательных путей, нейродегенеративных осложнений и желудочно-кишечных расстройств.
