Что такое карциноидный синдром?
Карциноидный синдром относится к группе симптомов, обусловленных системным высвобождением различных типов гуморальных факторов, таких как полипептиды, биогенные амины и простагландины, преимущественно из высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей. В прошлом хорошо дифференцированные нейроэндокринные опухоли были известны как карциноидные опухоли. Нейроэндокринные новообразования возникают из энтерохромаффинных клеток, которые повсеместно распространены в нашем организме. Считается, что только около 10% нейроэндокринных опухолей приводят к развитию карциноидного синдрома.
Признаки и симптомы
Карциноидный синдром возникает примерно в 10% карциноидных опухолей и возникает, когда вазоактивные вещества из опухолей попадают в системный кровоток, избегая разрушения печенью. Если первичная опухоль происходит из желудочно-кишечного тракта (отсюда высвобождение серотонина в портальную циркуляцию в печени), карциноидный синдром обычно появляется только тогда, когда заболевание достаточно прогрессирует, чтобы подавить способность печени метаболизировать высвобожденный серотонин.
- Покраснение: наиболее важным клиническим симптомом является гиперемия кожи, обычно головы и верхней части грудной клетки.
- Диарея: может быть связана с спазмами в животе. Этот симптом связан с действием серотонина, гистамина и гастрина.
- Боль в животе: вызвана гепатомегалией, непроходимостью тонкого кишечника или недостатком кислорода в тонком кишечнике.
- Бронхоспазм, который может быть индуцирован гистамином или серотонином, возникает примерно у 15% больных с карциноидным синдромом и часто сопровождается покраснением кожи, чиханием и одышкой.
- Карциноидная болезнь сердца: у 19-60% пациентов с карциноидным синдромом развивается карциноидная болезнь сердца. Серотонин вызывает фиброз правого сердечного клапана, особенно трикуспидального клапана.
Причины
Карциноидный синдром чаще всего вызывается нейроэндокринными опухолями средней кишки, метастазировавшими в печень. Нейроэндокринные опухоли передней и задней ободочной кишки также редко могут вызывать карциноидный синдром. Нейроэндокринные новообразования чаще всего обнаруживают в желудочно-кишечном тракте (ок. 70%), затем в дыхательной системе (ок. 25%). Нейроэндокринные опухоли могут редко возникать в других областях, таких как яичники, яички и почки.
Эпидемиология
Нейроэндокринные новообразования являются относительно редкими новообразованиями. Как упоминалось выше, только около 10% нейроэндокринных опухолей приводят к карциноидному синдрому. Согласно SEER (Программа надзора, эпидемиологии и конечных результатов Национального института рака) эпидемиологической информации о заболеваемости раком и выживаемости в Соединенных Штатах, скорректированная по возрасту заболеваемость непанкреатическими нейроэндокринными новообразованиями составляет 4,7 на 100 000 человек. . Заболеваемость нейроэндокринными новообразованиями, включая новообразования, отличные от поджелудочной железы и поджелудочной железы, увеличилась с 1,09 до 5,25 на 100 000 в период с 1973 по 2004 год (данные SEER). Рост заболеваемости в последние десятилетия, вероятно, связан с увеличением числа эндоскопических и рентгенологических исследований. Заболеваемость зависит от пола и расы. Последние данные показывают, что заболеваемость нейроэндокринными опухолями у чернокожих мужчин выше, чем у мужчин европейского происхождения (6,46 против 4,6 на 100 000). Соотношение заболеваемости раком у мужчин и женщин примерно одинаково, с несколько большей заболеваемостью у мужчин. Средний возраст при диагностике нейроэндокринных новообразований составляет от 55 до 60 лет.
Патофизиология
Патофизиология карциноидного синдрома основана на том, что биологически активные амины и пептиды попадают в системный кровоток и избегают пресистемного метаболизма в печени. В нормальных условиях эти биологически активные продукты инактивируются в печени. Однако в случае нейроэндокринных опухолей с метастазами печени эти биологически активные продукты являются непосредственно в системный кровоток или не являются инактивированными из-за нарушения печени.
Команда Redjak может возникнуть без метастазов для печени в таких состояниях как оригинальная кишечная опухоль с обширными метастазами для масштабирования лимфатических узлов, опухоли яичников или бронхов, которая выделяет биоактивные амины непосредственно в системный кровоток.
Нейроэндокрин рак излучает приблизительно 40 типов биоактивных аминов и пептидов. Наиболее распространенные включают в себя: серотонин, гистамин, тахинни, калленциин и простагландины. Большинство клинических симптомов связаны с серотонином, который является конечным продуктом метаболизма триптофана.
Обычно только 1% триптофана метаболизируется для серотонина. Однако в случае нейроэндокринных опухолей до 70% триптофана оно метаболизируется для серотонина. Серотонин подвергается реакциям окисления, которые приводят к 5-гидроксииндолокетической кислоте (5-HIAA) через альдегидную дегидрогеназу, которая затем выделяется в моче.
Серотонин вызывает повышенную подвижность и чрезмерную желудочно-кишечную секрецию, что приводит к диарее. Поскольку большинство триптофана направлено на нейроэндокринный путь, который производит серотонин, это приводит к нехватке триптофана, которое требуется для синтеза ниацина. Как следствие, дефицит Ниацина приводит к Pellagra, которая проявляется в триада из воспаления кожи, тупости и диареи. Простагландины также принимают участие в увеличении перисталей кишечника и секреции жидкостей в желудочно-кишечном тракте, вызывая диарею.
В опухолях рака кишечник и легкие не хватает фермента декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты, которые метаболизируют 5-гидрокситриптофан до серотонина. Таким образом, опухоли легких и переднюю кишку не дают серотонина. С другой стороны, нейроэндокринные опухоли обычно не производят биологически активные гормоны.
Опухоли легочных веществ продуцируют в основном гистамин, который может вызвать атипичные заторы и зубику. Тачнни (вещество P, нейрокинина a, нейропептид k) также отвечает за покраснение из-за их эффектов, расширяющихся кровеносными сосудами.
Диагностика
С определенной степенью клинического подозрения наиболее полезным предварительным осмотром является определение уровня 5-гидроксииндолокетической кислоты, конечный продукт серотонина метаболизма в суточной моче. Пациенты с командой Rakowiaka обычно превышают более 25 мг 5-хаяа в день.
— Испытания визуализации.
Для того, чтобы найти как первичные, так и метастазисные изменения, выходной способ визуализации представляет собой окнореоскопию, в которой соматостатинские аналоги, отмеченные IND-111 (Octreotide), используются в сцинтиграфии для обнаружения опухолей, демонстрирующих соматостатические рецепторы. Среднее обнаружение с использованием октарроскопии составляет около 89%, в отличие от других методов визуализации, таких как компьютерная томография (CT) и MRI, показатели обнаружения которых составляет около 80%. Соматостатинские аналоги, помеченные галемом-68, такие как 68GA-DOTA-OCTREOTATE (DOTATATE), выполняемый на сканере PET / CT, лучше, чем обычная октареоскопия.
Как правило, компьютерная томография показывает изменения в шаблоне паука / краба из-за фиброза, вызванного высвобождением серотонина. PET / CT от 18F-FDG, который оценивает увеличенный метаболизм глюкозы, также может помочь в расположении изменений рака или градуированных рынков. Хромограновая и плитка серотонин повышается.
Переводная эхокардиографическая экзамен показывает смелый клапан и уменьшить его двигатель. Магнитный резонанс сердца полезен для визуализации анатомии и камер.
— Расположение опухоли.
Расположение опухоли может быть чрезвычайно сложно. Глотание бара и более поздних кишечника иногда может продемонстрировать наличие опухоли. Недавно инкапсульная видеоопухоль используется для расположения опухоли. Часто лапаротомия является окончательным способом локализации опухоли. Другой формой локализации опухоли является октреоскан. Индий-111 вводят в вену, где опухоли поглощают радионуклид индия-111 и становятся видимыми на сканере. Только опухоли поглощают вещество соматостатин инд-111, что делает сканирование эффективным.
Лечение
Существуют различные методы лечения карциноидного синдрома, в том числе аналоги соматостатина, гепатопротекторная терапия, раннее хирургическое удаление низкодифференцированных нейроэндокринных опухолей и химиотерапия для лечения низкодифференцированных нейроэндокринных опухолей или рефрактерного карциноидного синдрома.
Хирургия играет важную роль в лечении метастатического или неметастатического карциноидного синдрома. Хирургическая резекция первичной опухоли, а также узловых метастазов и метастазов в печень всегда должна рассматриваться, когда это возможно, для уменьшения опухолевой массы.
— Медицинское управление.
Для фармакологического лечения доступны два аналога соматостатина: октреотид и ланреотид. Соматостатин представляет собой аминокислотный пептид, являющийся ингибирующим гормоном, синтезируемый паракринными клетками, расположенными по всему желудочно-кишечному тракту. Ингибирует высвобождение большинства желудочно-кишечных эндокринных гормонов. Около 80% нейроэндокринных опухолей имеют рецепторы соматостатина. Введение аналога соматостатина ингибирует высвобождение биогенных аминов, что приводит к контролю таких симптомов, как приливы и диарея.
Октреотид доступен в виде подкожной инъекции короткого действия, а также в виде внутримышечного депо (Сандостатин® LAR), который можно вводить ежемесячно. Пациентам следует начинать лечение с дозы 20-30 мг в/м. каждые четыре недели может потребоваться постепенное увеличение дозы. Октреотид короткого действия можно назначать пациентам с тяжелыми или рефрактерными симптомами.
Ланреотид — препарат длительного действия (соматулиновое депо), который назначают в дозе от 60 до 120 мг каждые четыре недели. Он так же эффективен, как октреотид.
Оба аналога соматостатина обеспечивают облегчение симптомов у 50-70% пациентов и биохимический ответ у 40-60% пациентов. Многие исследования показали, что октреотид и ланреотид также подавляют пролиферацию раковых клеток.
Наиболее распространенными побочными эффектами аналогов соматостатина являются тошнота, метеоризм и ожирение печени из-за мальабсорбции поджелудочной железы. Добавки ферментов поджелудочной железы обычно помогают облегчить нежелательные симптомы. Из-за снижения подвижности и сократительной способности желчного пузыря из-за ингибирующего действия соматостатина пациенты находятся в группе риска развития камней в желчном пузыре и желчном пузыре.
— Хирургическое лечение.
У пациентов с нейроэндокринными опухолями ранней стадии и диагнозом карциноидный синдром хирургическое удаление опухоли полностью излечивает карциноидный синдром. У пациентов с операбельными метастазами в печени наблюдалось улучшение симптомов путем хирургической резекции или частичной гепатэктомии. У пациентов с высокой опухолевой массой и обширными метастазами паллиативная циторедуктивная хирургия или операция по удалению опухоли улучшили симптомы, заболеваемость и смертность. Селективная холецистэктомия также может быть предложена во время операции для предотвращения образования конкрементов в желчных протоках и камней в желчном пузыре, которые могут возникнуть во время терапии аналогами соматостатина. Эндоскопическая резекция ранних гастро-ректальных нейроэндокринных опухолей (менее 1 см) позволяет полностью излечить карциноидный синдром.
У пациентов с нейроэндокринными опухолями сердца с тяжелой трикуспидальной регургитацией замена трикуспидального клапана может снизить смертность.
Пациентам, не являющимся кандидатами на операцию, но имеющим более высокую опухолевую массу, особенно с метастазами в печень, может быть выполнена трансартериальная химиоэмболизация.
— Симптомы, устойчивые к лечению.
Варианты лечения для пациента с рефрактерными симптомами следующие:
- Дополнительные дозы октреотида короткого действия или более частые дозы депо октреотида или ланреотида (каждые три недели вместо каждых четырех недель).
- Телотристат: пероральный ингибитор триптофангидроксилазы, недавно одобренный для лечения карциноидного синдрома, для использования в сочетании с аналогами соматостатина для контроля диареи. Его назначают в дозе 250 мг 3 раза в сутки во время еды.
- Интерферон: альфа-интерферон может использоваться у пациентов, которые не реагируют на аналоги соматостатина. Интерферон действует, вызывая остановку клеточного цикла в раковых клетках, стимулируя Т-клетки и ингибируя ангиогенез опухолевых клеток, что приводит к некрозу опухоли.
- Противодиарейные препараты, такие как лоперамид, ломотил, холестирамин (особенно для людей после операций на кишечнике).
- Системное лечение. Наиболее распространенной цитотоксической химиотерапией, используемой при карциноидном синдроме, является эверолимус, который является ингибитором mTOR. Было показано, что эверолимус улучшает симптомы за счет увеличения экскреции 5-HIAA, но исследования не показали улучшения выживаемости без признаков заболевания.
- Радиолигандная терапия с использованием пептидных рецепторов для доставки направленного излучения к опухолям, экспрессирующим рецептор соматостатина.
— Профилактика и лечение карциноидного криза.
Карциноидный криз: у пациентов с карциноидным синдромом может развиться тяжелая гемодинамическая нестабильность из-за острых приступов стойкой гиперемии с бронхоспазмом и гипотонией. Факторы, которые могут вызвать карциноидный криз, включают седативные средства, анестетики, катехоламины, хирургическое вмешательство и некроз опухоли. Это связано с внезапным выбросом избыточного количества вазоактивных соединений.
Суточная концентрация 5-HIAA в моче должна измеряться у всех пациентов с метастазами. В случае повышенных уровней октреотид следует вводить профилактически. У больных с функционирующей опухолью или с метастазами в печень обязательно предоперационное введение октреотида в дозе от 300 до 500 мкг в/в для предотвращения онкологического криза. Во время операции может потребоваться дополнительная доза. Следует избегать применения адренергических препаратов для контроля артериального давления, которые могут иметь парадоксальный эффект.
При карциноидном кризе следует вводить октреотид в дозе 500-1000 мкг внутривенно болюсно с последующей непрерывной инфузией в дозе 50-200 мкг/ч. В случае интраоперационной гипотензии следует избегать назначения кальция и катехоламинов, поскольку они ухудшают высвобождение медиаторов из опухоли.
— Рекомендации по эхокардиограмме.
Эхокардиографию следует проводить у пациентов со значительным повышением (более чем в пять раз выше верхней границы нормы) уровней серотонина/5-ГИУК в моче, признаками и симптомами карциноидной опухоли сердца или при планировании серьезной хирургической операции.
Прогноз
Прогноз варьируется от пациента к пациенту. Он колеблется от 95% 5-летней выживаемости при локальном заболевании до 80% 5-летней выживаемости у пациентов с метастазами в печень. Среднее время выживания с начала лечения октреотидом увеличилось примерно до 12 лет.
