Что такое эссенциальная тромбоцитемия?
Эссенциальная тромбоцитемия, также известная как эссенциальный тромбоцитоз (ЭТ), является редким заболеванием. Самым важным первым фактом об этом состоянии является то, что люди с эссенциальным тромбоцитозом имеют среднюю нормальную продолжительность жизни. У пациентов с ЭТ повышенное количество тромбоцитов.
Тромбоциты — самые маленькие из трех типов клеток крови, они необходимы для эффективного свертывания крови после травмы. Два других типа клеток крови — это красные кровяные тельца, которые доставляют кислород ко всем тканям тела, и белые кровяные тельца, которые помогают бороться с инфекцией. Количество эритроцитов (часто измеряемое как процент от цельной крови, называемое гематокритом) обычно нормальное при ЕТ, в то время как количество лейкоцитов нормальное или слегка повышенное при ЕТ.
Следует отметить, что большинство людей с повышенным количеством тромбоцитов не страдают эссенциальной тромбоцитемией.
Общие альтернативные причины повышенного количества тромбоцитов: дефицит железа, инфекции или генерализованное воспаление; менее частыми причинами являются заболевания крови, такие как ЕТ или другие родственные заболевания крови (см. также ниже).
В 1950-х годах пионер гематологии Уильям Дамешек включил ET в семейство болезней крови, известных как миелопролиферативные заболевания. Они имели тенденцию приводить к аномальному росту различных клеток крови, возможно, по словам доктора Дамешека, «из-за неизвестного до сих пор раздражителя». В то время было неясно, были ли эти «эксцессы» естественной реакцией на какую-то внешнюю причину или они были вызваны внутренним дефектом.
Со временем выяснилось, что миелопролиферативные нарушения вызваны генетическими аномалиями (внутренними дефектами) в очень ранних клетках крови (стволовых клетках), которые затем передаются всем дочерним клеткам этой клетки, даже после того, как они созреют в тромбоциты, красную кровь. клетки или лейкоциты (см. ниже). В поддержку этого нового понимания миелопролиферативные заболевания были переименованы в миелопролиферативные новообразования (MPN). По этой причине эссенциальная тромбоцитемия считается хронической формой лейкемии, хотя с хорошим общим прогнозом и часто требует минимального лечения или вообще не требует его.
Признаки и симптомы
Наибольший риск для здоровья пациентов с ЭТ — повышенный риск развития тромба (тромбоза). Сгустки крови могут быть в глубоких сосудах ног или легких; Пациенты с ЭТ также подвержены более высокому риску инсультов и сердечных приступов. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией сгустки крови могут образовываться в другом месте, включая брюшную полость, которая является редким местом образования сгустков крови. Риск образования тромбов увеличивается с возрастом, и риск заболевания у детей может сильно отличаться от риска у взрослых, при этом у детей, как правило, низкий риск образования тромбов и других проблем, связанных с эссенциальной тромбоцитемией. Более того (и несколько нелогично) подгруппа пациентов с ЭТ также может быть более склонной к кровотечению; это, по-видимому, ограничивается небольшим количеством пациентов с очень высоким (более 1,5 миллиона) количеством тромбоцитов. Другие симптомы эссенциальной тромбоцитемии включают:
- Головная боль;
- усталость;
- временные изменения зрения;
- головокружение;
- звон в ушах;
- покалывание в руках.
Очень редко пациенты с ЭТ могут прогрессировать до более распространенных заболеваний крови. ET может перерасти в родственное заболевание, называемое миелофиброзом или острым лейкозом. Эта эволюция довольно редка (при уже редком заболевании), поэтому оценки риска неточны, но считается, что она затрагивает около 1-2% пациентов с ЭТ в течение их жизни.
Причины эссенциальной тромбоцитемии
В последующие десятилетия подтвердилось предсказание доктора Дамешека о стимуле для пролиферации клеток крови. Первый появился в 1960-х годах. В 1980-х годах генетический фон другого члена семейства миелопролиферативных заболеваний, известного как хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), был идентифицирован как филадельфийская хромосома, названная в честь города, в котором она была обнаружена. Филадельфийская хромосома — это аномальная хромосома, вызванная слиянием двух хромосом в лейкозных клетках. Это генетическое изменение вызывает повышенную активность определенного белка, называемого киназой. Поскольку киназы являются очень мощными факторами роста клеток, это генетическое изменение приводит к увеличению количества клеток крови и увеличению печени (гепатомегалия) и селезенки (спленомегалия). После того, как генетическая основа ХМЛ была определена, начали тестироваться препараты, которые могут влиять на активность киназ (ингибиторы киназ), и было доказано, что они чрезвычайно эффективны при лечении ХМЛ. В совокупности эти исследования радикально изменили естественную историю ХМЛ, превратив ранее смертельное заболевание в болезнь с отличным прогнозом.
У большинства пациентов с ХМЛ диагностировано высокое количество лейкоцитов, но иногда у пациентов с ХМЛ наблюдается только высокое количество тромбоцитов, поэтому любой пациент с подозрением на ЭТ также проверяется на ХМЛ с помощью Филадельфийского хромосомного теста.
Потребовалось несколько десятилетий, чтобы определить окончательную генетическую основу эссенциального тромбоцитоза. В 2005 году четыре отдельные группы исследователей идентифицировали изменение (мутацию) в гене JAK2 у 50-60% пациентов с ЭТ. Это изменение, как и при ХМЛ, приводит к увеличению активности определенного типа фермента, называемого киназой, а именно киназы Януса 2 (JAK2). Гены предоставляют инструкции по производству белков, которые играют ключевую роль во многих функциях организма. Когда происходит мутация гена, белковый продукт может быть дефектным, неэффективным, отсутствовать или продуцироваться в избытке. В зависимости от функции рассматриваемого белка он может влиять на многие системы органов в организме.
В норме печень вырабатывает гормон, называемый тромбопоэтин. Этот гормон связывается с гемопоэтическими стволовыми клетками, которые представляют собой незрелые клетки костного мозга, которые в конечном итоге образуют эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Когда возникает такая комбинация, фермент JAK2 заставляет гемопоэтические клетки делиться на клетки-предшественники, мегакариоциты и тромбоциты. Тромбоциты деформируются и могут стать чрезмерно большими. Эти лишние тромбоциты неправильной формы увеличивают риск образования тромба.
У более чем 40% пациентов с эссенциальной тромбоцитемией без мутации JAK2 их генетический фон до 2013 года был неизвестен. Две группы исследователей сообщают, что пациенты с инопланетянами обычно имеют изменения в гене, называемом кальретикулином (CALR). Мутации CALR были обнаружены примерно у 70% пациентов с эссенциальным тромбоцитозом, у которых нет мутации JAK2. Хотя клеточная функция CALR менее изучена, чем функция JAK2, CALR, по-видимому, задействует тот же клеточный механизм, который неадекватно активен в ET с мутацией JAK2. Это имеет смысл, так как пациенты с ET с мутацией CALR практически неотличимы от пациентов с ET, у которых есть мутация JAK2. CALR — это рецептор, белок на поверхности кроветворных клеток, с которым связывается тромбопоэтин. Другие варианты ET встречаются гораздо реже, но мутации в JAK2 или CALR являются наиболее распространенными, составляя более 75% пациентов с ET.
Затронутые группы населения
Значительная тромбоцитемия поражает менее 1 человека из 100 000 всех возрастов (последняя оценка колеблется от 0,38 до 1,7 на 100 000). У женщин чаще диагностируется ЭТ, чем у мужчин, хотя причина неизвестна. Средний возраст дебюта — середина 1950-х годов, но диапазон широк и включает женщин детородного возраста, важную группу пациентов с ЭТ, требующих особых терапевтических соображений (обсуждаемых ниже). У детей ЭТ встречается крайне редко и обычно является наследственным генетическим заболеванием. У взрослых генетические мутации, обычно идентифицируемые при ET (описанные ниже), не наследуются, а приобретаются случайным образом (приобретенные мутации), которые происходят на протяжении всей жизни человека. Генные мутации встречаются у всех людей с возрастом, хотя не всегда приводят к заболеваниям.
Диагностика
Многие, если не большинство, пациенты с эссенциальной тромбоцитемией на момент постановки диагноза не имеют каких-либо симптомов, связанных с заболеванием, и вместо этого имеют аномально высокие уровни тромбоцитов, обнаруживаемые с помощью обычных анализов крови. У других пациентов с ЭТ выявлены симптомы или осложнения — часто сгустки крови — связанные с эссенциальной тромбоцитемией. Могут быть выполнены дополнительные тесты, чтобы подтвердить, что у вас высокое количество тромбоцитов, и определить возможные причины этого. Они могут включать анализы крови на дефицит железа и / или воспалительные заболевания, а также генетическое тестирование на мутации, которые наблюдаются при эссенциальном тромбоцитозе или родственных заболеваниях. Если не выявлено другой очевидной причины повышенного количества тромбоцитов и / или подозревается ЭТ или сопутствующее заболевание крови, гематолог обычно порекомендует биопсию костного мозга.
Биопсия костного мозга — это безопасная процедура, при которой из бедренной кости удаляются небольшой кусок кости и небольшое количество жидкого костного мозга. Поскольку все клетки крови рождаются и проходят через костный мозг в раннем возрасте, биопсия костного мозга используется для непосредственной визуализации клеток костного мозга и их структуры в кости. Многие заболевания крови диагностируются путем исследования ранних клеток крови в костном мозге. Дополнительные генетические и молекулярные тесты жидкого костного мозга (аспират костного мозга) также предоставляют ценную информацию. Эти данные используются для постановки диагноза ЭТ или родственных заболеваний.
Стандартные методы лечения
Лечение эссенциального тромбоцитоза преследует две цели:
- улучшение самочувствия пациентов с симптомами, связанными с ЭТ;
- снижение риска событий, связанных с тромбозом.
Риск тромбоэмболических событий — это то, чему гематологи следуют в своих рекомендациях по лечению. Гематологи — это врачи, специализирующиеся на диагностике и лечении заболеваний крови. У пациентов с ЭТ риск образования сгустков увеличивается со временем и относительно высок у лиц старше 60 лет. Кроме того, пациенты, у которых в анамнезе были сгустки крови, подвергаются высокому риску дальнейшего развития сгустков крови. Другими значительными, но менее значительными факторами риска образования тромбов являются курение, высокое кровяное давление, диабет и наличие мутации JAK2, о которых говорилось выше.
Большинству пациентов с ЭТ рекомендуется использование низких доз аспирина (обычно 81–100 мг в день) для снижения риска образования тромбов. Аспирин не может быть рекомендован некоторым пациентам, у которых риск образования тромба очень низок или у которых риск кровотечения (побочный эффект аспирина) выше, а также пациентам с аллергией или другой чувствительностью к аспирину. Кроме того, аспирин нельзя рекомендовать пациентам, принимающим другие лекарства, например антикоагулянты, которые увеличивают риск кровотечения.
Пациентам с высоким риском развития тромбов, например пациентам с тромбозом в анамнезе или сочетанием других факторов риска, часто рекомендуют препарат, известный как гидроксикарбамид или гидроксикарбамид. Этот препарат рекомендуется, поскольку было показано, что он значительно снижает риск осложнений от ЭТ, таких как образование тромбов. У пациентов из группы высокого риска может наблюдаться значительное свертывание крови, которое может превышать 3,5% в год. Гидроксикарбамид — это пероральное химиотерапевтическое лечение, наиболее частым эффектом которого является уменьшение количества клеток крови. Менее распространенные побочные эффекты включают язвы во рту и на ногах.
Реакции гиперчувствительности, такие как лихорадка, сыпь или другие симптомы аллергического типа, наблюдаются редко.
Длительное применение гидроксикарбамида может также увеличить риск немеланомного рака кожи, поэтому пациентам, принимающим гидроксикарбамид, следует быть особенно осторожными при пребывании на солнце. Кроме того, среди гематологов до сих пор не решены споры о том, может ли гидроксикарбамид незначительно повысить риск ЭТ до острого лейкоза. Хотя имеющиеся данные о безопасности гидроксикарбамида при ЭТ и других ЛПН обнадеживают, и никакие исследования не показали повышенного риска лейкемии, окончательных исследований по этому вопросу не проводилось. Как правило, если гематолог рекомендует гидроксикарбамид, это потому, что он считает, что польза от этой терапии перевешивает ее риски.
Другие лекарства, используемые для лечения эссенциальной тромбоцитемии, включают пероральное лекарство под названием анагрелид, химиотерапевтическое лекарство под названием бусульфан и инъекционное лекарство под названием интерферон; Некоторые пациенты с ЭТ (например, те, у кого был тромб в венах печени) принимают разжижающие кровь препараты, такие как варфарин. Для тех пациентов с ЭТ, которые не подвержены высокому риску развития тромба, но испытывают симптомы, связанные с ЭТ, доступны те же варианты лечения, которые обсуждались выше.
Следует проявлять осторожность у беременных или пытающихся забеременеть женщин с ЭТ. Из-за риска для развивающегося плода следует избегать многих лекарств, используемых для лечения эссенциальной тромбоцитемии, включая гидроксикарбамид, анагрелид и варфарин. Беременность обычно увеличивает риск образования тромбов у женщин, и женщины с эссенциальной тромбоцитемией подвергаются особому риску. Пациентам, у которых развивается ЭТ во время беременности и / или в течение короткого периода после беременности, может быть рекомендовано использование инъекционных препаратов, разжижающих кровь, таких как гепарин или низкомолекулярный гепарин. Если требуется дополнительная терапия ЭТ, интерферон также можно безопасно использовать во время беременности.
Курение подвергает пациентов с ET особенно высокому риску развития тромбов, поэтому всегда рекомендуется, чтобы пациенты с ET бросили курить, независимо от того, насколько сложно это может быть. Нет никаких известных дополнительных диет или конкретных рекомендаций по образу жизни для пациентов с эссенциальной тромбоцитемией.
Прогноз
Продолжительность жизни пациентов с эссенциальным тромбоцитозом примерно такая же, как и у здорового населения. Средняя выживаемость составляет примерно 20 лет. Для пациентов младше 60 лет средняя выживаемость составляет 33 года.
