Болезнь Краббе: что это такое, причины, симптомы, лечение, прогноз

Что такое болезнь Краббе?

Болезнь Краббе (или сфинголипидоз, тип Краббе, галактозилцерамидный липидоз) — редкое наследственное нарушение липидного обмена, обусловленное дефицитом фермента галактозилцереброзидазы (GALC), необходимого для расщепления (метаболизма) галактозилцерамидных сфинголипидов и развития психоза.

Неспособность разрушить эти сфинголипиды приводит к дегенерации миелиновой оболочки, окружающей нервы в головном мозге (известной как демиелинизация). В пораженных участках головного мозга появляются характерные глобоидные клетки. Это нарушение обмена веществ характеризуется прогрессирующей неврологической дисфункцией, такой как умственная отсталость, паралич, слепота, глухота и паралич некоторых лицевых мышц (псевдобульварный паралич). Галактозилцерамидный липидоз наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание.

Признаки и симптомы

Дебют болезни Краббе в преимущественной форме у детей раннего возраста (90% случаев) приходится на возраст от 1 до 7 месяцев. Поздняя форма расстройства возникает в возрасте 18 месяцев и старше, включая подростковый возраст и зрелость.

Конкретные симптомы и тяжесть болезни Краббе варьируются от случая к случаю. Больные младенцы могут быть беспокойными и чрезмерно раздражительными (гиперактивность). Дополнительными возможными симптомами являются рвота, необъяснимая лихорадка и частичная потеря сознания. Возможны спастические сокращения нижних конечностей. Также могут возникать судороги, характеризующиеся чередованием сокращения и расслабления (клонические) или постоянным напряжением (тонические). Больные дети гиперчувствительны к различным раздражителям, например к звукам.

Умственное и физическое развитие может быть медленным. В некоторых случаях может наблюдаться регресс ранее приобретенных навыков. Из-за дегенерации определенных частей мозга ноги, как правило, тугоподвижны в тазобедренном и коленном суставах; руки могут поворачиваться в плече и разгибаться в локтевом суставе; лодыжки, пальцы рук и ног могут быть согнуты. Также может возникнуть слепота из-за дегенерации коры головного мозга. У людей с галактозилцерамидным липидозом также могут быть трудности с глотанием (дисфагия) и периферическая невропатия, состояние, характеризующееся мышечной слабостью; боль; онемение; покраснение; и/или ощущение жжения или покалывания в пораженных участках, особенно на руках и ногах (конечностях). ЛР часто приводит к опасным для жизни осложнениям.

При болезни Краббе у подростков и взрослых начальным симптомом может быть нарушение произвольного контроля и прогрессирующая ригидность мышц ног (спастический парапарез). Люди с этими формами расстройства могут также испытывать прогрессирующую потерю зрения и заболевание, поражающее многие нервы (полинейропатия).

Причины

Галактозилцерамидный липидоз является наследственным заболеванием, которое передается потомству через рецессивные гены. Это вызвано дефицитом фермента галактозидазы-бета-галактозидазы (галактозилцерамида). Этот фермент необходим для метаболизма галактоцереброзида (галактозилцерамида), компонента жировой оболочки вокруг нервов (миелина). Демиелинизация нервных клеток в больших полушариях головного мозга (и в стволе мозга) вызывает неврологические симптомы болезни Краббе.

Человеческие черты, включая классические генетические заболевания, являются продуктом взаимодействия двух генов данного состояния, одного от отца и другого от матери. При рецессивном расстройстве расстройство не возникает, если человек не наследует один и тот же дефектный ген от каждого родителя по одному признаку. Если человек получает один нормальный ген и один ген болезни, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомной. Риск передачи болезни детям пары с рецессивным заболеванием составляет 25 процентов. 50 процентов их детей подвержены риску быть носителями болезни, но обычно не проявляют симптомов заболевания. 25 процентов их детей могут получить оба нормальных гена, по одному от каждого родителя, и быть генетически нормальными (в отношении этого конкретного признака). Риски одинаковы для любой беременности.

Исследователи обнаружили, что болезнь Краббе может быть вызвана нарушением или изменением (мутацией) гена галактоцереброзидазы человека (GALC), расположенного на длинном плече (q) хромосомы 14 (14q31). Хромосомы находятся в ядре всех клеток организма. Они несут генетические особенности каждого человека. Пары хромосом человека пронумерованы от 1 до 22, при этом мужчины имеют неравные 23 пары хромосом X и Y, а женщины имеют две хромосомы X. Каждая хромосома имеет короткое плечо, обозначенное буквой «p», и длинное плечо, обозначенное буквой «q». Хромосомы далее разбиты на полосы, которые пронумерованы. Например, «хромосома 14q31» относится к дорожке 31 на длинном плече хромосомы 14.

Затронутые группы населения

Болезнь Краббе поражает примерно 1 из 100 000 новорожденных. Мужчины болеют этим заболеванием так же часто, как и женщины.

Близкие по симптомам расстройства

Симптомы следующих заболеваний могут быть похожи на симптомы болезни Краббе. Сравнения могут быть полезны при дифференциальной диагностике:

• Адренолейкодистрофия (ALD, или болезнь Шильдера) является одной из многих различных лейкодистрофий. Расстройство может проявляться в двух различных генетических формах: половой и неонатальной ALD. Оба характеризуются разрушением липидных мембран, окружающих нервы (демиелинизация) в головном мозге. Однако они различаются по типу наследования, тяжести и типу симптомов. Для всех типов ALD характерно накопление очень длинноцепочечных жирных кислот (VLCFA) — типа молекулы жира, которая накапливается в тканях организма, особенно в надпочечниках и белом веществе головного мозга. Также может наблюдаться скопление лимфатических и плазматических клеток вокруг кровеносных сосудов в центральной нервной системе.
• Болезнь Канавана (губчатая дегенерация головного мозга) представляет собой форму лейкодистрофии, при которой белое вещество головного мозга замещается микроскопическими пространствами, заполненными жидкостью. Расстройство является наследственным и характеризуется структурными аномалиями и нарушением двигательных, сенсорных и интеллектуальных функций. Похоже, что чаще всего от него страдают люди еврейского происхождения из Восточной Европы. Заболевание прогрессирующее и дегенеративное. Симптомы могут включать прогрессирующее ухудшение психического здоровья с потерей мышечного тонуса, плохим контролем головы, аномально увеличенной головой (мегалоцефалия) и/или слепотой.
• Метахроматическая лейкодистрофия (МЛД или сульфидный липидоз), наиболее распространенная форма лейкодистрофии, представляет собой редкое наследственное нейрометаболическое заболевание, поражающее белое вещество головного мозга (лейкоэнцефалопатия). Он характеризуется накоплением жирового вещества, известного как сульфатид (сфинголипид), в головном мозге и других частях тела (например, в печени, желчном пузыре, почках и/или селезенке). Жировая защитная пленка на нервных волокнах (миелин) теряется из областей центральной нервной системы (ЦНС) из-за накопления сульфидов. Симптомы метахроматической лейкодистрофии могут включать судороги, эпилепсию, изменения личности, спастичность, прогрессирующую деменцию, двигательные расстройства, переходящие в паралич, и/или нарушения зрения, ведущие к слепоте. Метахроматическая лейкодистрофия наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
• Болезнь Александра — чрезвычайно редкое прогрессирующее неврологическое заболевание, которое обычно проявляется в младенчестве или раннем детстве. Однако реже сообщалось о случаях, когда симптомы проявлялись в более позднем детском или подростковом возрасте (подростковое начало) или, реже, в третьем-пятом десятилетии жизни (взрослое начало). У младенцев и детей ясельного возраста, пораженных болезнью Александера, сопутствующие симптомы и признаки включают неспособность расти и прибавлять в весе с ожидаемой скоростью (отсутствие развития); задержки в развитии определенных физических, умственных и поведенческих навыков, обычно приобретаемых на определенных этапах (психомоторная заторможенность); прогрессирующее увеличение головы (макроцефалия). Дополнительные симптомы обычно включают внезапные эпизоды неконтролируемой электрической активности головного мозга (эпилепсия), спастичность и прогрессирующее неврологическое ухудшение. В некоторых случаях наблюдается гидроцефалия. В большинстве случаев болезнь Александра возникает случайно по неизвестным причинам (спорадически) без какого-либо семейного анамнеза заболевания. Считается, что в очень редких случаях расстройство затрагивает более одного члена семьи.

Диагностика

Болезнь Краббе можно диагностировать, проверяя активность фермента галактозилцереброзидазы (галактозилцерамид) в клетках фибробластов, полученных от младенца или плода посредством амниоцентеза.

Стандартные методы лечения

Специфического лечения болезни Краббе не существует. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Генетическое консультирование может быть полезным для семей больных детей.

Для младенцев, у которых уже развиваются симптомы болезни Краббе, в настоящее время не существует лечения, которое могло бы изменить течение болезни. Таким образом, лечение направлено на устранение симптомов и обеспечение поддерживающей терапии. Вмешательства могут включать следующее:

• Антиконвульсанты в лечении эпилепсии.
• Препараты для снятия мышечной спастичности и раздражительности.
• Физиотерапия для минимизации ухудшения мышечного тонуса.
• Нутритивная поддержка, например, использование зонда для доставки жидкости и питательных веществ непосредственно в желудок (питание через гастростому).

Вмешательства для детей старшего возраста или взрослых с менее тяжелым заболеванием могут включать:

• Физиотерапия для минимизации ухудшения мышечного тонуса.
• Трудотерапия для достижения максимально возможной независимости в повседневной деятельности.

Трансплантация стволовых клеток

Гемопоэтические стволовые клетки представляют собой специализированные клетки, которые могут развиваться во все типы клеток крови в организме. Эти стволовые клетки также являются источником микроглии, специализированных клеток, которые поедают мусор, обитающий в нервной системе. При болезни Краббе микроглия превращается в токсические глобулярные клетки.

В случае трансплантации стволовых клеток стволовые клетки донора доставляются в кровоток реципиента через трубку, называемую центральным венозным катетером. Донорские стволовые клетки помогают организму вырабатывать здоровую микроглию, которая может наполнять нервную систему и снабжать функционирующими ферментами GALC. Это лечение может помочь в некоторой степени восстановить нормальную выработку и поддержание миелина.

Эта терапия может улучшить результаты у детей, если лечение начато до появления симптомов, то есть когда диагноз ставится посредством неонатального скрининга. Имеющиеся данные показывают, что трансплантация стволовых клеток наиболее эффективна, когда она начата до того, как ребенку исполнится 2 недели.

Исследования показали, что дети с симптомами могут иметь более медленное прогрессирование заболевания и лучшее качество жизни и продолжительность жизни после трансплантации стволовых клеток по сравнению с детьми, которым не сделали трансплантацию стволовых клеток до появления симптомов. Тем не менее, дети, перенесшие трансплантацию стволовых клеток до появления симптомов, по-прежнему испытывают значительные трудности с речью, ходьбой и другими двигательными навыками в детстве.

Это лечение может также помочь детям старшего возраста и взрослым с легкими симптомами болезни Краббе. Как и у младенцев, ухудшение симптомов во время трансплантации стволовых клеток влияет на результаты.

Прогноз и осложнения

Нейродегенерация и ранняя смерть