Что такое спинальная мышечная атрофия?
Атрофия Correne Muscle (SMA) — это группа наследственных заболеваний, характеризующихся потерей некоторых нервных клеток в спинном мозге, называемых мотонейронами или передними угловыми клетками. Движение (то есть моторные) нейроны получают нервные импульсы, передаваемые из мозга в спинной мозг (ствол головного мозга) и, в свою очередь, передают мышечные импульсы через периферические нервы. Потеря моторных нейронов приводит к прогрессирующей слабости и разрушению мышц (атрофия) мышц, ближайших к туловище (проксимальные мышцы), таких как руки, бедра и спина. Эти мышцы необходимы для ползания, ходьбы, сидения и управления головой. Более тяжелые типы SMA могут влиять на мышцы, связанные с глотанием и дыханием. SMA делится на подтипы в зависимости от возраста возникновения и достигнутого пика заболевания. Типы 0, 1, 2, 3 и 4 SMA наследуются в виде аутосомн о-рецессивных генетических расстройств и связаны с нарушениями (мутациями) в генах SMN1 и SMA2, расположенных на хромосоме 5.
Признаки и симптомы
SMN 0 Тип 0 является самой тяжелой формой заболевания и характеризуется сниженной подвижностью плода, аномалиями суставов, трудностями в глотании и дыхательной недостаточности.
SMA типа 1 является наиболее распространенным типом мышечной атрофии позвоночника и в то же время наиболее тяжелой формой заболевания. Младенцы из SMA типа 1 испытывают серьезную слабость до 6 месяцев и никогда не садятся в одиночку. Мышечная слабость, отсутствие моторного развития и плохой мышечный тонус являются основными клиническими симптомами детей SMA 1 типа 1 с самым тяжелым прогнозом, возникают проблемы с сосанием и глотанием. У некоторых есть диафрагма (брюшная) дыхание в первые месяцы жизни. Мышечная слабость возникает с обеих сторон тела, мышцы глаз не затронуты. Языковые вибрации часто наблюдаются. Интеллект нормальный. Большинство детей, пострадавших от детей, умирают до двух лет, но выживаемость может зависеть от степени эффективности дыхательной системы.
Начало слабости у пациентов с SMA типа 2 обычно составляет от 6 до 12 месяцев. Больники могут сидеть в одиночестве в ранний период развития, но они не могут ходить самостоятельно, до 3 метров. В SMA типа 2 есть почти всегда тремор (тремор) пальцев. Около 70% людей, пострадавших от заболевания, не имеют глубоких сухожильных рефлексов. Люди с SMA типа 2, как правило, не могут сидеть в середине века или позже.
Пациенты с SMA типа 3 (Синдром Кугельберга-Уэландера) учатся ходить, но часто они падают и испытывают трудности с подъемами и спускаются по лестнице в возрасте 2-3. Ноги затронуты больше, чем руки. Длительный прогноз зависит от степени моторных функций, достигнутых в детстве.
Начало мышечного ослабления у людей с SMA типа 4 происходит после 10 лет; Эти пациенты обычно остаются эффективными до 60 лет.
Сложные осложнения включают:
- сколиоз;
- совместные контрактуры;
- пневмония;
- Метаболические расстройства, такие как тяжелый метаболический ацидоз и двойной ацидоз.
Причины
Все типы атрофии основных мышц наследуются как аутосомно-рецессивные генетические расстройства и связаны с нарушениями (мутациями) в генах SMN1 и SMA2 на локусовой хромосоме 5Q11-Q13. Считается, что SMA1 является основным геном, вызывающим заболевание. Около 95-98% пациентов имеют делеции в гене SMA1, а 2-5% имеют специфические мутации в гене SMA1, которые вызывают снижение продукции белка SMN. Когда есть также три или более копий гена SMA2, болезнь может иметь более мягкий курс.
Генетические расстройства определяются комбинацией генов для данных характеристик, которые обнаруживаются на хромосомах от отца и матери.
Рецессивные генетические расстройства возникают, когда человек наследует один и тот же неверный ген для одной и той же особенности от каждого родителя. Если человек наследует один нормальный ген и один ген болезни, он будет носителем, но обычно бессимптомным. Риск того, что два родителя, которые являются носителями, передадут дефектный ген и, следовательно, рожают больного ребенка, составляет 25% в каждой беременности. Риск того, что ребенок будет носителем, как родители, составляет 50% в каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным для данной функции, составляет 25%. Риск такой же для мужчин и женщин.
Затронутые группы населения
Частота SMA составляет около 1 из 10 000 живорождений.
Диагностика
Диагноз SMA подозревается в присутствии симптомов и подтверждается молекулярным генетическим исследованием. Молекулярные генетические тесты используются для обнаружения присутствия мутаций в гене SMN1. SMA тип 0, 1, 2, 3 и 4 вызвана частичной или общей потерей гена SMN1, и около 95% пораженных пациентов демонстрируют делецию обеих копий определенной части (экзон 7 или экзон 8) ген. Около 5% пострадавших пациентов покажут делецию экзона 7 в одной копии гена SMN1 и другой мутации в другой копии гена SMN1. Молекулярные генетические тесты также могут быть использованы для определения количества копий гена SMN2.
Перед появлением молекулярных тестов для диагностики использовались нейрофизиологические тесты и мышечная биопсия, но в настоящее время эти тесты используются редко, если нет проблем с молекулярным генетическим исследованием.
Стандартные методы лечения
— Нусинерсен.
В декабре 2016 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило Nusinersen (Spinraza), первое лекарство, одобренное для лечения детей (включая новорожденных) и взрослых с основной атрофией мышц. Nusinerse n-это антиспиновый олигонуклеотид, разработанный для лечения SMA, вызванного мутациями 5Q хромосом, которые вызывают дефицит белка SMN. С помощью тестов и тестов in vitro на моделях трансгенных животных SMA было показано, что Nukenersen увеличивает включение экзона 7 в транскрипты рибонуклеиновой кислоты (мРНК) SMN2 и продукции белка SMN с полным размером.
Основой для одобрения Nusinersen был приятный тест. Исследование «Неудовлетворенное» (n = 121) является рандомизированным, двойным солепом, контролируемым методом SAM фаза 3, в котором участвовали пациенты с ребенком с ребенком (наиболее вероятная разработка типа 1). В соответствии с запланированным периодическим анализом, больший процент младенцев, который получил Нусинерсен, получил моторный ответ по сравнению с теми, которые не получали лечение (40% против 0%; P 6 месяцев и в возрасте от 2 до 12 Скрининг. ПРЕДОСТАВЛЕНИЕ. Периодический анализ показал разницу в 5, 9 балла (р = 0, 0000002) через 15 месяцев между обработанной группой (n = 84) и контролируемой Sham (n = 42), измеренным по функциональной расширенной моторной шкале Hammersmith (HFMSE ). Выход до 15 месяцев лечения, пациенты в группе Nusinersen получили среднее улучшение на 4, 0 балла в HFMSE, в то время как у пациентов, которые не получали лечение, в среднем снизилось на 1, 9 балла.
— Онсаменоген Абепарвов.
Онсаменоген Abeparvovec (Zolgensma) представляет собой рекомбинантную генную терапию, основанную на AAV9, предназначенная для обеспечения копии гена, кодирующего выживание белка человека в моторном нейроне [SMN]. Это показано для использования при терапии генов у детей в возрасте 2 лет и младше с исчезновением позвоночника мышц типа 1 (также называемого болезнью Вердниг-Хоффмана), которая имеет двухлельную мутацию в гене опыта опыта физического нейрона 1 (SNM1).
Основой для утверждения было продолжающееся испытание фазы 3 Str1Ve и завершенный тест начала фазы 1. Пятнадцать пациентов с SMA типа 1 получали одну дозу внутривенного адено-мощного вируса серотипа 9, несущих комплементарные ДНК SMN, кодирующие пропавший белок SMN. Во время сокращения данных все 15 пациентов жили и были свободны от осложнений в возрасте 20 месяцев по сравнению с выживаемостью 8% в исторической когорте. В Кохорте высокого округа наблюдалось быстрое увеличение по сравнению с основной линией по шкале CHOP после доставки гена, увеличившись на 9, 8 балла через 1 месяц и 15, 4 балла через 3 месяца по сравнению с снижением этой шкалы в Историческая когорта. Из 12 пациентов, получивших высокую дозу, 11 сидели без помощи, 9 упали, 11 пищи и смогли говорить самостоятельно, а 2 гуляли в одиночку.
Периодический анализ данных из текущего исследования 3-й фазы STR1VE показал, что 21 из 22 (95%) пациентов жили и не имели осложнений. Средний возраст составлял 9, 5 месяцев, 6 из 7 (86%) пациентов в возрасте от 0, 5 месяцев, а пожилые люди выжили без осложнений. Периодические результаты также показали постоянное улучшение в области моторных камней (например, удержание головы в вертикальном положении, падение, сидя без поддержки).
— Рисдиплам.
Risdiplam (evrisdi) является модификатором мРНК выжившего моторного нейрона 2 (SMN2), предназначенной для лечения мутаций в 5 Q-хромосоме, которые вызывают нехватку белка SMN. Это указывается в случае атрофии основной мышц, включая типы 1, 2 и 3, у взрослых и детей в возрасте 2 месяцев и старше. Одобрение было подтверждено несколькими фазовыми исследованиями 3 (пожарная рыба, солнечная рыба, юера, радужная рыба).
Firefish-это открытое клиническое обследование с двумя частями, когда младенцы в возрасте 2-7 месяцев с SMA Тип 1 Результаты показали, что 41% (7/17) младенцы достигли способности сидеть не менее 5 секунд и 90% ( 19 /21) остался живым без непрерывной вентиляции через 12 месяцев. Через не менее 23 месяцев лечения и достижения возраста 28 месяцев или более 81% (17/21) из всех пациентов оставались живыми без постоянной искусственной вентиляции.
Исследование Sunfish представляло собой двойное солепые плацеб о-контролируемые двухэтапные, основные клинические обследования с участием детей и молодых людей (в возрасте от 2 до 25 лет) с SMA типа 2 или 3. У детей и взрослых, клинически значимых и статистически значимых улучшений Моторные функции, клинически и статистически значимое улучшение моторных функций, измеренное изменение в общем результате MFM-32 в отношении начального значения. Улучшение моторной функции верхних конечностей по отношению к начальному значению, измеренное измененным модулем верхних конечностей (RULM), вторичная независимая конечная точка тестирования моторной функции также показало статистически значимое улучшение.
Деворогый — это открытое наблюдение с участием пациентов с SMA типа 1, 2 или 3, от 6 месяцев до 60 лет, которые ранее получали SMA, генную терапию или олезокси. 174 человека приняли участие в исследовании.
Rainbowfis h-это открытое, одноэтажное, многоцентральное исследование, изучающее эффективность, безопасность, фармакокинетику и фармакодинамику рикошета у детей (
n = 25) от рождения до 6-недельного возраста (при первой дозе) с генетически диагностированной СМА, которая пока протекает бессимптомно. На момент написания этой статьи набор для участия в исследовании все еще продолжается.
— Другие виды лечения.
В лабораторных исследованиях было показано, что такие препараты, как вальпроевая кислота, фенилбутират, гидроксикарбамид и альбутерол, увеличивают транскрипцию SMN, но клинические испытания не показали значительного улучшения прогрессирования заболевания. Исследования SMA CARNIVAL (части 1 и 2) показали, что вальпроевая кислота и L-карнитин неэффективны в улучшении силы или функции через 6 и 12 месяцев как у амбулаторных пациентов, так и у обычных детей. Побочные эффекты были зарегистрированы у 85% пациентов. Габапентин, рилузол и олезоксим были изучены на предмет их предполагаемых нейропротекторных свойств, но без существенной клинической пользы. Лечение креатином, фенилбутиратом, габапентином, тиреотропин-рилизинг гормоном и гидроксикарбамидом также было неэффективным.
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием мужчин с генетически подтвержденной спинобульбарной атрофией мышц (болезнь Кеннеди) с применением перорального дутастерида (ингибитора 5-альфа-редуктазы, снижающего уровень дигидротестостерона) не показало значительного влияния на мышечную слабость и развитие. Неудача этого исследования лечения спинобульбарной мышечной атрофии может быть частично связана с недостаточной мощностью исследования и относительно коротким периодом, в течение которого можно точно измерить эффект лечения, из-за медленно прогрессирующего характера заболевания. Эти результаты также предполагают, что роль андрогенов в спинобульбарной мышечной атрофии сложна.
Поддерживающее лечение должно быть направлено на улучшение качества жизни пациентов и минимизацию инвалидизации, особенно у пациентов с медленным прогрессированием. Цель состоит в том, чтобы максимально увеличить самостоятельность пациента и улучшить качество жизни на каждой стадии заболевания.
Лечение пациентов со спинальной мышечной атрофией у взрослых аналогично лечению бокового амиотрофического склероза (БАС), за исключением того, что течение и продолжительность жизни при спинальной мышечной атрофии намного больше.
Важен междисциплинарный подход. После постановки диагноза уместны ночная оксиметрия, тесты функции дыхательных мышц, эффективность кашля, форсированная жизненная емкость легких (для пациентов >5 лет), глотание с видеозапись, оценка физической и профессиональной терапии, оценка оборудования по оказанию помощи и рентгенографии тазобедренного сустава/позвоночника. Диагностика дисфункции нижней челюсти проявляется ограниченным открытием рта, является важным фактором в предотвращении устремления.
Такие действия, как физиотерапия грудной клетки, поддержка кашля, ночь (+/- день). Гастростомия часто производится в случае диагноза SMA типа 1.
Использование рельсов, аппарата и ортезов позвоночника может быть индивидуально адаптировано для каждого пациента. Использование инвалидных колясок должно зависеть от уровня моторной усталости пациента и скорости падения.
Беременные женщины с основной атрофией мышц не имеют повышенного риска выкидыша или гипертонии. Наблюдались более высокий процент имперских сокращений (42, 5%) и преждевременных родов (29, 4%). Около трети пациентов сообщили о ухудшении симптомов во время беременности.
Рекомендуется генетическое консультирование для пациентов и их семей.
Прогноз
В отсутствие фармакологического лечения состояние пациентов с мышечной атрофией позвоночника ухудшается с течением времени. Недавно уровень выживаемости у пациентов с тяжелой SMA увеличилась благодаря активной и регулярной помощи дыхания и питания.
Если он не лечится, большинство детей с диагнозом SMA типа 0 и 1 не достигают возраста 4 года, потому что рецидивирующие проблемы с дыханием являются основной причиной смерти. При надлежащем уходе более мягкие случаи SMA типа 1 (составляют около 10% всех случаев SMA типа 1) опыта во взрослой жизни. Долгосрочное выживание в CMA типа 1 не было достаточно; Тем не менее, кажется, что последний прогресс в области поддержки дыхания снизил смертность.
В нелеченном SM A-типе 2 заболевание прогрессирует медленнее, и ожидаемая продолжительность жизни короче, чем у здоровой популяции. Смерть часто происходит до 20 лет, хотя многие люди живут, чтобы жить, чтобы жить их родителями, бабушкой и дедушкой. SMA типа 3 характеризуется нормальной или почти нормальной ожидаемой продолжительностью жизни, если стандарты ухода соблюдены. SMA типа 4 у взрослых обычно вызывает нарушение физической эффективности и не влияет на продолжительность жизни.
