Синдром Ваарденбурга: что это, симптомы, лечение, прогноз

Статьи

Что такое синдром Ваарденбурга?

Синдром Ваарденбурга — это генетическое заболевание, которое может проявиться после рождения (врожденное). Степень и тяжесть симптомов и признаков, связанных с ним, могут широко варьироваться от случая к случаю. Однако первичные симптомы часто включают характерные аномалии лица; необычно уменьшенное обесцвечивание (пигментация) волос, кожи и/или радужной оболочки обоих глаз; и/или врожденная глухота. В частности, у некоторых пациентов может быть необычно широкая переносица из-за латерального смещения внутреннего угла глаза (телекантус). Кроме того, пигментные аномалии могут включать белые пряди волос, растущие надо лбом; преждевременное поседение или обесцвечивание волос; различия в цвете между двумя радужками или в разных областях одной радужки (гетерохромия радужки); и/или пятнистые, аномально светлые (депигментация) участки кожи (лейкодермия). У некоторых пациентов может также развиться потеря слуха из-за аномалии внутреннего уха (нейросенсорная тугоухость).

Исследователи описали различные типы синдрома Ваарденбурга (далее СВ) на основании сопутствующих симптомов и результатов специфических генетических тестов. Например, синдром Ваарденбурга I типа (CB1) обычно связан с латеральным смещением внутреннего угла глаза (т.е. телекантусом), тогда как тип II (CB2) не связан с этим признаком. Более того, известно, что CB1 и CB2 вызываются изменениями (мутациями) в различных генах. Другая форма, известная как тип III (CB3), при которой характерные черты лица, нарушения зрения (глаз) и слуха могут сочетаться с характерными пороками развития кистей и предплечий (верхних конечностей). Четвертая форма, известная как СВ4 или болезнь Ваарденбурга-Гиршпрунга, может характеризоваться первичными симптомами СВ в сочетании с болезнью Гиршпрунга. Последнее представляет собой расстройство пищеварения (желудочно-кишечного тракта), при котором отсутствуют группы специализированных тел нервных клеток в гладкой (непроизвольной) мышечной стенке толстой кишки.

В большинстве случаев синдром Ваарденбурга передается по аутосомно-доминантному типу. Было идентифицировано множество различных генов заболеваний, которые могут вызывать синдром Ваарденбурга у конкретных людей или семей (родственников).

Признаки и симптомы

Первичные симптомы синдрома Ваарденбурга могут включать:

  • характерные аномалии лица (см. фото);
  • нарушения пигментации (гипопигментация) волос, кожи и/или радужной оболочки или обоих глаз (частичный альбинизм);
  • Врожденная потеря слуха.

Однако, как упоминалось ранее, сопутствующие симптомы и признаки могут широко варьироваться, в том числе среди пораженных членов семьи (родственников). Например, в то время как у некоторых пациентов может быть только один отличительный признак, у других может быть несколько аномалий, связанных с заболеванием.

У некоторых больных с синдромом Ваарденбурга (СВ) наблюдается патологическое смещение латеральных (латеральных) внутренних углов глаз, образованное местом соединения верхних и нижних век (телекантус). Кроме того, это состояние может быть связано с необычно низким открытием слезных протоков и повышенной восприимчивостью к инфекциям слезного мешка (дакриоцистит). (Каждый внутренний угол глазной щели открывается в небольшое пространство, где есть отверстие для слезного протока.) Из-за телекантоза у пациентов может быть аномально широкая, высокая спинка носа и плохо развитые «крылья» носа (гипоплазия крыльев носа), что приводит к узким ноздрям. Кроме того, в некоторых случаях брови могут стать необычно густыми и/или сросшимися (синофрения). В редких случаях у пострадавших также широко расставлены глаза (глазной гипертелоризм). Как упоминалось ранее, ученые описывали различные формы заболевания на основе конкретных симптомов и результатов конкретных генетических тестов. СВ типа II отличается от СВ типа I отсутствием телекантуса.

У некоторых пациентов с СВ могут быть дополнительные лицевые аномалии. Они могут включать:

  • необычно закругленный кончик носа, который может быть слегка вздернут;
  • неправильная «гладкость» вертикальной борозды верхней губы (канавки);
  • полный рот;
  • незначительное выпячивание нижней челюсти (выпячивание нижней челюсти).

Есть также сообщения о том, что это состояние связано с заячьей губой (хейлошизис) и/или аномальной расщелиной губы.

Синдром Ваарденбурга часто связан с нарушением пигментации в результате дефицита пигмента меланина. У некоторых людей с этим заболеванием появляется поседение волос на голове и ресницах (полисемия) после рождения, которое имеет тенденцию исчезать с возрастом. Брови, ресницы и волосы на коже головы могут преждевременно поседеть или побелеть (в раннем детстве, подростковом возрасте или в начале взрослой жизни). Кроме того, у некоторых больных выявляются участки кожи неправильной формы без пигментации (лейкодерма или витилиго), особенно на лице и руках. Расстройство также может быть связано с недоразвитием (гипоплазией) соединительнотканных волокон, составляющих большую часть окрашенной области обоих глаз (радужной оболочки). В результате у пациентов могут быть необычно бледно-голубые глаза или различия в пигментации радужной оболочки или в разных областях одной и той же радужной оболочки (гетерохромия радужной оболочки). Например, радужка одного глаза может быть синей, а другого цвета, или одна или обе радужки могут быть необычно «пятнистыми». Некоторые сообщения предполагают, что гетерохромия радужной оболочки может быть более распространена при синдроме Ваарденбурга 2 типа, в то время как наличие седых волос на голове и депигментация кожи чаще встречаются у людей с синдромом Ваарденбурга 1 типа.

Некоторые люди с СН также страдают врожденной глухотой. Эта потеря слуха, по-видимому, является результатом аномалии или отсутствия коркового органа, структуры внутри полого спирального канала внутреннего уха (улитки). Кортиев орган содержит крошечные волосковые клетки, которые преобразуют звуковые колебания в нервные импульсы, которые затем передаются через слуховой нерв (улитковый нерв) в мозг. Аномалии коры головного мозга могут мешать передаче этих нервных импульсов, что приводит к ухудшению слуха (известному как нейросенсорная или кохлеарная тугоухость). Большинство пациентов с нейросенсорной врожденной глухотой имеют двустороннее поражение обоих ушей (билатеральное). Однако в редких случаях может быть поражена только одна сторона (односторонне).

В некоторых случаях характерные черты лица, глаз и слуха могут быть связаны с двусторонними пороками развития кистей и предплечий (верхних конечностей). Эту форму расстройства, которая описывается как тяжелое проявление CB1, иногда называют синдромом Ваарденбурга типа 3 (CB3), синдромом Кляйна-Ваарденбурга или синдромом Ваарденбурга с аномалиями верхних конечностей. Двусторонние дефекты могут включать:

  • недоразвитие (гипоплазия) и патологическое укорочение верхних конечностей;
  • Аномальное сгибание некоторых суставов пальцев в фиксированных положениях (сгибательные контрактуры);
  • сращение костей запястья;
  • и/или сплетение или соединение (синдактилия) некоторых пальцев.

В некоторых случаях могут присутствовать другие скелетные аномалии, такие как врожденное высокое положение плеча (деформация Шпренгеля).

Описана также четвертая форма синдрома Ваарденбурга, при которой основные симптомы СВ связаны с болезнью Гиршпрунга. Эта форма расстройства может быть названа SV4, синдромом Ваарденбурга-Шаха или болезнью Ваарденбурга-Хиршпрунга. Болезнь Гиршпрунга (также известная как аганглиозный мегаколон) представляет собой желудочно-кишечное заболевание, характеризующееся отсутствием определенных тел нервных клеток (ганглиев) в гладких мышцах стенки толстой кишки. В результате отсутствуют или нарушены непроизвольные ритмические сокращения, продвигающие пищу по пищеварительному тракту (перистальтика). Сопутствующие симптомы и признаки могут включать:

  • патологический сбор кала в толстой кишке;
  • расширение толстой кишки над пораженным участком (мегаколон);
  • брюшной газ (метеоризм);
  • рвота;
  • отсутствие аппетита (анорексия);
  • неспособность расти и набирать вес, как ожидалось;
  • и/или другие нарушения.

Были редкие сообщения о CB4, при которых у пациентов также были неврологические симптомы из-за аномалий в головном и спинном мозге (центральной нервной системе). В таких случаях дополнительные символы включают:

  • ограничение роста;
  • аномально низкий мышечный тонус (гипотония);
  • контрактуры и деформации конечностей (артрогрипоз);
  • и/или другие нарушения.

Причины

Мутации в генах EDN3, EDNRB, MITF, PAX3, SNAI2 и SOX10 могут вызывать синдром Ваарденбурга. Эти гены участвуют в формировании и развитии нескольких типов клеток, в том числе клеток, продуцирующих пигмент, называемых меланоцитами. Меланоциты производят пигмент под названием меланин, который определяет цвет кожи, волос и глаз и играет жизненно важную роль в правильном функционировании внутреннего уха. Мутации в любом из этих генов нарушают нормальное развитие меланоцитов, вызывая аномальную пигментацию кожи, волос, глаз и проблемы со слухом.

Типы I и III синдрома Ваарденбурга вызываются мутациями в гене PAX3. Мутации MITF или SNAI2 могут вызывать синдром Ваарденбурга II типа.

Мутации в генах SOX10, EDN3 или EDNRB могут вызывать синдром Ваарденбурга IV типа. Помимо развития меланоцитов, эти гены важны для развития нервных клеток в толстой кишке. Мутации в одном из этих генов приводят к потере слуха, изменениям пигментации и проблемам с кишечником, связанным с болезнью Гиршпрунга.

В некоторых случаях генетическая причина синдрома Ваарденбурга не установлена.

Тип наследования

Синдром Ваарденбурга обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает, что одной копии измененного гена в каждой клетке достаточно, чтобы вызвать заболевание. В большинстве случаев у пострадавшего есть один из родителей с расстройством. Небольшой процент случаев связан с новыми мутациями в гене; эти случаи встречаются у людей, у которых нет семейного анамнеза этого заболевания.

Некоторые случаи синдрома Ваарденбурга типа II и типа IV имеют аутосомно-рецессивный тип наследования, что означает, что обе копии гена в каждой клетке мутированы. Чаще всего родители пациента с аутосомно-рецессивным заболеванием несут одну копию мутантного гена, но не проявляют признаков и симптомов заболевания.

Затронутые группы населения

Название синдрома Ваарденбурга (СВ) происходит от имени исследователя (Петрус Дж. Ваарденбург), впервые точно описавшего это расстройство в 1951 году. С тех пор в медицинской литературе было зарегистрировано не менее 1400 случаев. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что это расстройство может возникать примерно у 1 из 40 000 новорожденных и является причиной от 2 до 5 процентов случаев врожденной глухоты. Болезнь поражает мужчин и женщин относительно в равной степени.

Близкие по симптомам расстройства

Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на симптомы синдрома Ваарденбурга. Сравнение может быть полезным в дифференциальной диагностике.

Существует ряд нарушений, которые могут иметь некоторые черты, сходные с наблюдаемыми при СВ. Например, по мнению исследователей, к таким нарушениям могут относиться:

  • Семейные случаи частичного альбинизма и глухоты;
  • семейный анамнез витилиго и врожденной нейросенсорно-сенсорной тугоухости;
  • состояние, известное как синдром Фогта-Коянаги-Харады.

Последняя может характеризоваться воспалительным заболеванием глаз; витилиго; поседение бровей, ресниц и волос на голове (полиомиелит); выпадение волос (алопеция); состояние, при котором определенные звуки могут вызывать у вас дискомфорт (дискакузия); и/или другие симптомы и признаки.

Кроме того, некоторые врожденные аномалии могут быть связаны с латеральным смещением внутреннего угла глаза (т.е. ); широко посаженные глаза (глазной гипертелоризм); узкие ноздри; необычно густые брови, которые могут слиться (синофриз); потеря слуха; пороки развития верхних конечностей; расстройства пищеварения; и/или другие признаки, потенциально связанные с синдромом Ваарденбурга. Однако такие расстройства часто характеризуются дополнительными отличительными симптомами, физическими признаками или другими признаками, которые могут помочь отличить их от СВ.

Диагностика

Синдром Ваарденбурга (СВ) может быть диагностирован при рождении или в раннем детстве (или в некоторых случаях в более позднем возрасте) на основании тщательного клинического обследования, выявления характерных физических характеристик, полного анамнеза пациента и семьи, а также различных специализированных тестов. Например, у пациентов с подозрением на артериальную гипертензию диагностическая оценка может включать использование штангенциркуля для измерения расстояния между внутренним углом глаза, внешним углом глаза и зрачком (межстолбчатые расстояния). (Штангенциркуль — это устройство с двумя подвижными изогнутыми рычагами, которое измеряет толщину или диаметр.) Исследователи отмечают, что идентификация и анализ всех этих измерений иногда могут быть полезны для подтверждения наличия или отсутствия бокового сдвига внутреннего угла, который может указывать на SV типа 1.

Дополнительные диагностические тесты могут быть выполнены, чтобы помочь обнаружить или охарактеризовать определенные отклонения, потенциально связанные с заболеванием. Такие исследования могут включать исследование с помощью микроскопа с подсветкой, позволяющего увидеть внутренние структуры глаза (исследование с помощью щелевой лампы); специализированные проверки слуха; и/или передовые методы визуализации, такие как оценка аномалий внутреннего уха, дефектов скелета (например, наблюдаемых при заболеваниях SV типа 3), болезни Гиршпрунга (например, наблюдаемых при расстройствах типа 4) и т. д. Например, исследователи отмечают, что Компьютерная томография (КТ) помогает охарактеризовать дефекты внутреннего уха, ответственные за врожденную сенсоневральную глухоту. (При компьютерной томографии компьютер и рентгеновские лучи используются для создания фильма, показывающего изображения внутренних структур в поперечном сечении.) В некоторых случаях диагностическая оценка может также включать удаление (биопсию) и микроскопическое исследование определенных образцов ткани, например ректальную биопсию, для подтверждения болезни Гиршпрунга. В некоторых случаях также могут быть рекомендованы дополнительные диагностические тесты.

Стандартные методы лечения

Лечение синдрома Ваарденбурга направлено на лечение конкретных симптомов, возникающих у каждого человека. Такое лечение может потребовать согласованных усилий группы специалистов в области здравоохранения, таких как кожные врачи (дерматологи); офтальмологи (офтальмологи); специалисты по слуху; врачи, занимающиеся диагностикой и лечением заболеваний костной системы, суставов, мышц и сопутствующих заболеваний (ортопеды); врачи, специализирующиеся на заболеваниях органов пищеварения (гастроэнтерологи); логопеды; физиотерапевты; и/или других медицинских работников.

Ранняя диагностика сенсоневральной тугоухости может сыграть важную роль в своевременном вмешательстве и соответствующей поддерживающей терапии. В некоторых случаях врачи могут порекомендовать лечение с помощью кохлеарного импланта — устройства, в котором электроды, имплантированные во внутреннее ухо, стимулируют слуховой нерв для отправки импульсов в мозг. Кроме того, может быть рекомендовано специальное обучение детей младшего возраста, чтобы способствовать развитию речи и определенных техник (например, язык жестов, чтение по губам, использование средств коммуникации и т. д.).

Поскольку пациенты с аномалиями пигментации кожи могут быть предрасположены к солнечным ожогам и риску развития рака кожи, врачи могут рекомендовать избегать прямых солнечных лучей, использовать кремы с высоким фактором защиты от солнца (SPF), носить солнцезащитные очки и солнцезащитный крем. (например, головные уборы, длинные рукава, брюки и т. д.) и другие соответствующие меры. Для пациентов со сниженной пигментацией радужной оболочки, латеральным смещением внутреннего угла глаза и/или другими сопутствующими аномалиями глаз офтальмологи также могут рекомендовать некоторые поддерживающие меры. Они могут включать использование специально тонированных очков или контактных линз (например, для снижения возможной чувствительности к свету (светобоязнь)), меры по профилактике или лечению инфекций или другие профилактические или терапевтические меры.

У людей с аномалиями верхних конечностей лечение может включать физиотерапию и различные ортопедические методы, возможно, в том числе хирургическое вмешательство. Кроме того, хирургическое вмешательство иногда может быть рекомендовано для лечения других аномалий, которые могут быть связаны с этим заболеванием. Конкретные выполняемые хирургические процедуры будут зависеть от тяжести и локализации анатомических аномалий, сопутствующих симптомов и других факторов.

Например, у пациентов с болезнью Гиршпрунга лечение может включать удаление пораженного участка кишечника и хирургическое «соединение» здоровых участков кишечника. В некоторых случаях может потребоваться создание искусственного выхода толстой кишки через отверстие в брюшной стенке (например, временная колостома) до хирургической коррекции состояния.

Дополнительные услуги поддержки, которые могут быть полезны некоторым пострадавшим, включают специальное образование и/или другие медицинские, социальные или профессиональные услуги. Генетическое консультирование также принесет пользу выжившим и их семьям. Другие методы лечения синдрома Ваарденбурга являются симптоматическими и поддерживающими.

Прогноз

Ожидается, что синдром Ваарденбурга не повлияет на ожидаемую продолжительность вашей жизни. Заболевание обычно не сопровождается какими-либо осложнениями, кроме потери слуха, нарушений пигментации и болезни Гиршпрунга с вовлечением толстой кишки. Физические черты, вызванные болезнью, остаются с человеком на всю жизнь.

КГКБ № 2