Что такое синдром Тричера-Коллинза?
Синдром Тричера-Коллинза (сокращенно CTS) — редкое генетическое заболевание, характеризующееся характерными отклонениями в строении головы и лица. Черепно-лицевые аномалии обычно вызывают недоразвитие скулового комплекса, скул, челюсти, неба и рта, что может привести к затруднениям дыхания и кормления. Кроме того, у пациентов могут развиваться дефекты глаз, в том числе наклонные вниз отверстия между верхними и нижними веками (глазные щели), а также аномалии структур наружного и среднего уха, которые могут привести к потере слуха.
При синдроме также иногда наблюдаются нарушения функции и поведения мозга, такие как микроцефалия и психомоторная отсталость. Специфические симптомы и физические признаки, связанные с ЦКО, могут широко варьироваться. У некоторых людей это заболевание может быть настолько легким, что их состояние может остаться невыявленным, в то время как у других могут развиться серьезные, опасные для жизни осложнения.
Хотя SCC в первую очередь вызывается изменением (мутацией) в гене TCOF1, он также связан с мутациями в генах POLR1B, POLR1C или POLR1D. В случае TCOF1 и POLR1B тип наследования является аутосомно-доминантным (тип наследования, при котором возникает генетически детерминированное заболевание, когда у человека есть хотя бы один соответствующий «дефектный» ген, и этот ген не содержится в половых хромосомах ( X и Y)). Напротив, POLR1C наследуется по аутосомно-рецессивному типу (паттерн наследования, при котором генетически детерминированное заболевание возникает тогда и только тогда, когда «дефектный» ген унаследован от обоих родителей и не содержится в половых хромосомах. (X и Y)). С другой стороны, мутация в гене POLR1D может быть аутосомно-доминантной или аутосомно-рецессивной.
Синдром назван в честь Эдварда-Тричера-Коллинза, лондонского офтальмолога, который впервые описал расстройство в медицинской литературе в 1900 году. КТК также известен как челюстно-лицевой дизостоз или синдром Тричера-Коллинза-Франческетти.
Признаки и симптомы
Симптомы и тяжесть синдрома Тричера-Коллинза могут широко варьироваться от человека к человеку, даже в пределах одной семьи. У некоторых людей могут быть легкие симптомы, в то время как у других может быть значительная инвалидность и потенциально опасные для жизни респираторные осложнения. Следует отметить, что у пораженных людей не проявляются все симптомы, описанные ниже.
Основные характеристики STC включают некоторые кости лица, ушей и мягких тканей вокруг глаз. У больных есть отличительные черты лица, и они могут страдать от проблем со слухом и зрением. Аномалии STC обычно симметричны (почти идентичны с обеих сторон лица) и присутствуют при рождении (врожденные). На развитие речи и языка могут влиять потеря слуха, расщелина неба или челюсти, а также проблемы с дыханием. Интеллект обычно не страдает, но аномалии мозга и поведения, такие как микроцефалия и задержка когнитивных функций, являются обычным явлением.
У детей с этим синдромом скулы плохо развиты или отсутствуют, из-за чего эта часть лица кажется плоской или впалой. Кость челюсти развита не полностью (гипоплазия нижней челюсти), из-за чего подбородок и нижняя челюсть выглядят аномально маленькими (микрогнатия). Некоторые костные структуры (например, венозный и мыщелковый отростки), соединяющие костные участки нижней челюсти с мышцами, могут быть необычно плоскими или отсутствовать. У больных детей также может развиться гипоплазия глотки (гипоплазия глотки). Гипоплазия глотки с недоразвитием нижней челюсти (гипоплазия нижней челюсти) и / или аномальным маленьким размером челюсти (микрогнатия) может способствовать проблемам с кормлением и / или затрудненному дыханию (дыхательная недостаточность) в раннем детстве. У детей может развиться обструктивное апноэ во сне, которое характеризуется периодическими кратковременными нарушениями нормального дыхания и движения воздуха во время сна. Некоторые пациенты с тяжелыми поражениями могут иметь опасные для жизни проблемы с дыханием.
Дополнительные аномалии, которые могут способствовать затруднению дыхания или кормления, включают сужение или обструкцию носовых дыхательных путей. У некоторых детей могут развиться симптомы «последовательности Пьера Робена», которые включают: тяжелую микрогнатию, скольжение языка во рту назад больше, чем обычно (глоссоптоз), с неполным закрытием дна полости рта (расщелина неба) или без него. Даже у пациентов с комковатым нёбом оно может оставаться выпуклым, что может повлиять на кормление и дыхание. Кроме того, пороки развития рта и челюсти могут привести к таким стоматологическим аномалиям, как неправильный прикус. Сообщалось также о дополнительных стоматологических аномалиях, включая отсутствие зубов.
У людей с SCC может развиться потеря слуха из-за неспособности звуковых волн проходить через среднее ухо (кондуктивная потеря слуха). Кондуктивная потеря слуха обычно вызвана аномалиями в структурах среднего уха, и у людей с SCC также могут быть искаженные или отсутствующие косточки, три маленькие кости, через которые звуковые волны передаются в среднее ухо. Более того, часто отсутствуют структуры наружного уха. Наружные уши могут быть приплюснутыми или закрученными. Напротив, внутреннее ухо обычно не поражается, хотя были сообщения о деформации костного спирального органа во внутреннем ухе (улитка) и структур во внутреннем ухе, которые играют роль в поддержании баланса (вестибулярная система). Дополнительные симптомы могут включать в себя небольшие кожные новообразования или ямочки прямо перед внешним ухом (родинки перед ухом) и аномальный проход, закрытый с одной стороны (слепой свищ), который обычно ведет от ушей к носу.
У многих детей с STC есть аномалии в тканях, окружающих глаза. Эти различия в глазах могут сделать лицо больного грустным. Наиболее частый глазной симптом — это наклон вниз к отверстию между верхним и нижним веками (глазной щели). Дополнительные симптомы включают выпячивание нижнего века или расщелину отсутствующей ткани века (колобомы века), частичное отсутствие ресниц на нижнем веке, косоглазие и сужение слезных протоков (дакростеноз). Иногда возникают пороки развития глазного яблока, которые могут включать разрез или расщепление отсутствующей ткани радужной оболочки или аномально маленькие глаза (микроофтальм). У некоторых пациентов может наблюдаться потеря зрения. Степень нарушения зрения зависит от тяжести и сочетания глазных аномалий. Заболевания нижнего века могут привести к сухости глаз, что увеличивает риск хронического раздражения глаз и инфекций.
Около 5% людей с ПКР имеют отклонения в развитии или неврологические проблемы, такие как задержка психомоторного развития. Однако интеллект обычно не влияет на нормальное языковое развитие. Однако проблемы с развитием речи могут возникать из-за потери слуха, волчьей пасти или трудностей при воспроизведении звуков из-за структурных искажений. Некоторые пациенты с ПТК имеют дополнительные физические отклонения, такие как широко поставленные глаза, наклонное верхнее веко, деформированный нос, аномально широкий рот (макростомия), аномальный рост волос на голове по направлению к щекам, врожденный порок сердца и / или пороки развития желудочно-кишечного тракта.
Причины
STC вызывается мутацией в генах TCOF1, POLR1B, POLR1C или POLR1D. В случае мутации TCOF1 тип наследования аутосомно-доминантный, хотя наблюдались очень редкие случаи аутосомно-рецессивных мутаций. Мутации в POLR1B являются аутосомно-доминантными, в то время как в POLR1C они являются аутосомно-рецессивными, а мутации в POLR1D могут быть аутосомно-доминантными или аутосомно-рецессивными.
Генетические заболевания определяются комбинацией генов определенного признака, которые находятся в отцовских и материнских хромосомах. Доминирующие генетические нарушения возникают, когда для развития болезни требуется только одна копия аномального гена. Для TCOF1, POLR1B и POLR1D аномальный ген может быть унаследован от одного из родителей или может возникнуть в результате новой мутации (спонтанного изменения гена) у пострадавшего человека. Примерно у 60% пациентов с синдромом Тричера-Коллинза мутация представляет собой новую мутацию, которая возникает случайным образом (спонтанно), без предшествующей семейной истории болезни (мутация de novo). Однако родители также могут иметь легкое заболевание и не знать о своем заболевании. Риск передачи аномального гена от пораженного родителя потомству составляет 50% при любой беременности. Риск одинаков для детей мужского и женского пола. Независимо от того, унаследована ли мутация от матери или отца, она, по-видимому, не связана с серьезностью ЦОК у их детей.
Рецессивные генетические нарушения (например, ЦКО, вызванные мутациями POLR1C или POLR1D) возникают, когда человек наследует один и тот же аномальный ген одного и того же признака от каждого родителя. Если у человека есть один нормальный ген и один болезненный ген, этот человек будет носителем болезни, но обычно не проявляет никаких симптомов. Риск того, что двое родителей-носителей передадут оба дефектных гена и родят больного ребенка, составляет 25% при любой беременности. Риск зачатия носителя, как и у родителей, составляет 50% при любой беременности. Вероятность того, что ребенок получит правильные гены от обоих родителей, не будучи генетически затронутой этой болезнью, составляет 25%.
Мутации в гене TCOF1 составляют большую часть (примерно 80%) синдрома Тричера-Коллинза. TCOF1 содержит инструкции, которые кодируют (создают) белок, известный как патока. Точная роль, которую играет патока в развитии CTS, до конца не изучена. Ученые установили, что патока играет роль в формировании определенных небольших структур в клетках, из которых состоят белки (рибосомы). Это особенно важно для формирования группы клеток, называемых клетками нервного гребня, которые образуются очень рано во время эмбрионального развития и дают начало большей части костей и хрящей под лицом.
Заболевания, возникающие в результате дефектов образования (биогенеза) рибосом, называются рибосомопатиями. POLR1B кодирует субъединицу РНК-полимеразы 1, в то время как POLR1C и POLR1D кодируют субъединицы РНК-полимеразы I и III, каждая из которых также важна для биогенеза рибосом. Вероятно, что мутации в TCOF1, POLR1B, POLR1C и POLR1D приводят к недостаточной сборке белка и препятствуют тому, чтобы определенные нервные клетки и клетки нервного гребня удовлетворяли требованиям для пролиферации и роста во время эмбрионального развития. Поскольку CTC широко варьируется, исследователи предполагают, что дополнительные генетические и, возможно, экологические факторы также могут играть роль в различной степени тяжести заболевания. В поддержку этой концепции недавние экспериментальные данные показали, что белок патоки играет решающую роль в защите от повреждения ДНК в нервных клетках, вызванного окислительным стрессом, а также в ориентации гребня во время деления нервных клеток, которое затем влияет на голову. и развитие лица.
Затронутые группы населения
Синдром Тричера-Коллинза одинаково поражает мужчин и женщин. По оценкам, заболеваемость составляет 1 случай на 10 000–50 000 человек в общей популяции. Некоторые люди с легкими симптомами болезни могут остаться недиагностированными, что затрудняет определение истинной распространенности заболевания среди населения в целом. Поэтому рекомендуется, чтобы родители ребенка и, возможно, братья и сестры ребенка, страдающего ЦКО из-за мутаций в генах TCOF1, POLR1B, POLR1C или POLR1D, прошли тестирование, даже если они кажутся здоровыми. Это важно для будущего планирования семьи. Не следует предполагать, что мутация у больного ребенка возникла спонтанно только потому, что у родителей нет различий в чертах лица. Однако следует отметить, что некоторые люди (примерно 10-15%) с особенностями и физическими симптомами ЦОК не мутируют ни в одном из четырех перечисленных выше генов, что позволяет предположить, что дополнительные, еще не идентифицированные, гены также могут вызывать СТС.
Диагностика
Диагноз ЦКО ставится на основании тщательной клинической оценки, подробного анамнеза и определения характерных физических особенностей. Многие сопутствующие аномалии присутствуют при рождении, например пороки развития или отсутствие наружного уха.
— Испытания и клинические испытания.
Специализированные радиологические исследования подтвердят наличие и / или степень некоторых наблюдаемых черепно-лицевых аномалий. Например, такие визуализационные исследования показывают аномальный размер челюсти (микрогнатия) из-за недоразвития нижней челюсти (гипоплазия нижней челюсти), наличия и / или степени гипоплазии, поражающей определенные части черепа, и / или наличия дополнительного уха. пороки развития, которые могут быть не видны во время клинической оценки.
Кроме того, у пациентов с небольшими симптомами тщательное клиническое обследование и рентгенограммы черепно-лицевой области могут выявить незначительное присутствие определенных характерных особенностей (например, гипоплазии скуловой дуги), связанных с синдромом. Поскольку синдром Тричера-Коллинза имеет несколько физических характеристик, которые могут присутствовать при других черепно-лицевых синдромах, многие исследователи рекомендуют подтвердить диагноз молекулярно-генетическим тестированием и / или, в некоторых случаях, тщательным, подробным семейным анамнезом.
Молекулярно-генетическое тестирование для подтверждения диагноза доступно в коммерческих и академических исследовательских лабораториях для обнаружения мутаций в генах TCOF1, POLR1B, POLR1C и POLR1D. Около 80% людей имеют идентифицируемую мутацию в гене TCOF1. Кроме того, генетическое подтверждение мутации TCOF1, POLR1B, POLR1C или POLR1D может быть обнаружено до рождения (пренатально) с помощью амниоцентеза и отбора проб ворсинок хориона, если мутация была выявлена у пораженного члена семьи. В некоторых случаях ультразвуковое исследование плода, которое использует отраженные звуковые волны для создания изображения развивающегося плода, может выявить характерные симптомы, указывающие на наличие STC у ребенка. Родственники, особенно родители и братья и сестры людей с диагнозом ПКР, должны быть тщательно обследованы, поскольку легкие случаи часто не диагностируются и не диагностируются.
Стандартные методы лечения
От синдрома Тричера-Коллинза нет лекарства. Лечение направлено на устранение конкретных симптомов, которые есть у каждого человека. Лечение может потребовать согласованных усилий команды специалистов. Педиатрам, специалистам в области уха, носа и горла (детские отоларингологи), детским стоматологам, медсестрам, пластическим хирургам, логопедам, аудиологам, офтальмологам, психологам, генетикам и другим медицинским работникам может потребоваться систематическое и всестороннее планирование лечения пострадавшего ребенка.
Врачи регулярно наблюдают за людьми с SCC, чтобы выявить определенные отклонения, которые могут быть связаны с этим заболеванием. Например, следует внимательно следить за слухом человека с SCC на предмет любых признаков потери слуха. Оценка младенческого слуха чрезвычайно важна, и полную оценку следует проводить на раннем этапе, даже в возрасте до одного года, а затем ежегодно, чтобы гарантировать правильное речевое развитие.
Инструмент (офтальмоскоп) используется для осмотра внутренней части глаза и выявления любых нарушений зрения. Это обследование важно для обеспечения соответствующих профилактических мер и / или хирургического лечения пациентов с аномалиями глаз, вызванными синдромом Тричера-Коллинза (например, колобомы, косоглазие, микрофтальм). Больных также следует обследовать на предмет аномалий челюсти и зубов.
Раннее вмешательство важно для того, чтобы пораженные дети раскрыли свой потенциал. Специальные услуги, которые могут быть полезны, включают логопед, специальную социальную поддержку и другие медицинские, социальные и / или профессиональные услуги.
Прогноз
Люди с синдромом Тричера Коллинза обычно становятся полноценными взрослыми с нормальным интеллектом.При надлежащем лечении и уходе за ребенком ожидаемая продолжительность жизни будет примерно такой же, как и у населения в целом.В некоторых случаях прогноз зависит от конкретных симптомов и степени тяжести заболевания у пациента.Например, очень тяжелые случаи SCC могут вызвать перинатальную смерть из-за респираторной недостаточности.
