Синдром Робинова: что это, причины, признаки, лечение, прогноз

Что такое синдром Робинова?

Синдром Робинова — крайне редкое наследственное заболевание, поражающее развитие костей и других частей тела. Различают две формы синдрома Робинова, которые отличаются симптоматикой, тяжестью течения, типом наследования и ассоциированными генами.

Первый, аутосомно-рецессивный синдром Робинова, более тяжелый и характеризуется:

• укорочение длинных костей рук и ног;
• короткие пальцы рук и ног;
• клиновидные кости в позвоночнике, вызывающие аномальное искривление позвоночника (кифосколиоз);
• соединение или отсутствие ребер;
• низкий рост;
• характерные черты лица.

Другие функции могут включать:

• недоразвитие половых органов;
• стоматологические проблемы;
• дефекты почек или сердца;
• задержки в развитии.

Дети со второй формой, аутосомно-доминантным синдромом Робинова, имеют сходные симптомы, но кажутся более легкими. Аномалии позвоночника и ребер обычно отсутствуют и менее выражено низкорослое телосложение.

У некоторых людей с аутосомно-доминантным синдромом Робинова также может развиться повышенная минеральная плотность костей (остеосклероз).

Клинические признаки синдрома Робинова

Аутосомно-рецессивный синдром Робинова характеризуется:

• низкий рост;
• характерные черты лица;
• скелетные аномалии и/или генитальные аномалии.

Степень и тяжесть клинических симптомов варьируется от человека к человеку.

У большинства детей с синдромом Робинова наблюдается задержка роста при рождении, что приводит к низкорослости от легкой до умеренной. У большинства детей нормальный интеллект, но примерно у 20 процентов пострадавших могут быть:

• Интеллектуальная недееспособность;
• задержки в достижении основных стадий развития;
• задержки в развитии языковых навыков.

Черты лица напоминают черты развивающегося плода и часто упоминаются в медицинской литературе как «лицо плода». Характерные аномалии головы и лица могут включать большую голову (макроцефалию) с приподнятым лбом и гипоплазию средней части лица (гипоплазия средней части лица).

У пострадавших детей также могут быть:

• Широко расставленные глаза (глазной гипертелоризм), которые выступают за пределы глазниц (глаза навыкате);
• необычно широкие, опущенные веки (веки);
• маленький, вздернутый нос с ноздрями вперед;
• разрушенная переносица;
• уши неправильно расположены (т. е. низко посажены, повернуты назад).

У некоторых больных детей могут быть:

• рот широкий, треугольной формы, обращен вниз, с длинной щелью в центре верхней губы;
• маленький подбородок;
• маленькая челюсть (микрогнатия);
• Гиперплазия десен.

Также могут присутствовать стоматологические аномалии, в том числе:

• смещение зубов;
• скученность задних зубов;
• Задержка прорезывания вторичных (постоянных) зубов.

Структура мягких тканей задней стенки глотки (язычка) может быть недоразвита или неправильно разделена (бифуркация). У больных детей также может быть расщелина неба, аномальная вертикальная борозда или отверстие в верхней губе (заячья губа) и/или ограниченное движение языка (анкилоглоссия).

Анкилоглоссия может способствовать задержке развития языковых навыков. У большинства детей лицевые аномалии, связанные с синдромом Робинова, с возрастом становятся менее выраженными.

Скелетные аномалии могут включать:

• Аномалии костей предплечья (лучевой и локтевой), которые кажутся аномально короткими и недоразвитыми (брахимелия предплечья);
• необычное отклонение предплечья со стороны большого пальца (радиальное) из-за укорочения лучевой кости (деформация запястья Маделунга);
• необычно короткие пальцы (брахидактилия);
• Постоянная иммобилизация пятого пальца в согнутом положении (клинодактилия);
• Необычно маленькие руки с широкими большими пальцами.

Концевые кости (фаланги) больших пальцев ног могут быть неправильно разделены и/или кости (фаланги) пальцев рук и ног могут быть недоразвиты (гипопластичны). Дополнительные аномалии могут включать:

• вывих бедра;
• ограниченное разгибание в локтях, неправильное соединение или отсутствие некоторых ребер;
• Аномальный изгиб позвоночника из стороны в сторону (сколиоз);
• недоразвитие одной стороны костей (позвонков) в медиальном (грудном) отделе позвоночника (полупозвонках);
• анастомозов некоторых позвонков.

У больных детей может развиться аномальное углубление костей, составляющих центр грудной клетки («воронкообразная грудная клетка»). У детей также могут быть деформированные (диспластические) ногти и/или патологические гребни на пальцах и руках.

Большинство детей с синдромом Робинова также имеют аномалии строения гениталий, а у некоторых наружные гениталии могут быть не явно мужскими или женскими (неоднозначные гениталии). Пол обычно можно правильно определить в раннем детстве. У женщин клитор и наружные удлиненные складки кожи по обе стороны от входа во влагалище (большие половые губы) могут быть недоразвиты (гипоплазия). У мужчин половой член может быть аномально маленьким (микропенис) и может быть скрыт под окружающей кожей; Кроме того, одно или оба яичка могут не опускаться в мошонку (крипторхизм).

В редких случаях у пораженных мужчин может наблюдаться аномально низкий уровень функции яичек (частичный первичный гипогонадизм, но нормальное развитие вторичных половых признаков (например, хриплый голос, характерный рост волос, внезапный рост и развитие яичек и мошонки и т. д.) при исключение стойкого микропениса.

У больных женщин наблюдается нормальная функция яичников (функция гонад) и нормальная фертильность.

Люди с синдромом Робинова могут иметь дополнительные физические отклонения, такие как:

• удвоение почек;
• необычный сбор мочи в почках (гидронефроз);
• выталкивание части толстой кишки через аномальное отверстие в слизистой оболочке живота (паховая грыжа);
• проталкивание части толстой кишки через брюшную стенку в районе пупка (пупочная грыжа).

Кроме того, примерно у 13 процентов детей с синдромом Робинова при рождении развиваются пороки сердца (врожденные пороки сердца). В этих случаях наиболее распространенным пороком сердца является «обструкция правого желудочка», при которой кровоток из нижней камеры (желудочка) блокируется из-за аномального сужения (стеноза) или окклюзии (атрезии) сосуда, выходящего из желудочка (легочного ствола). ) и разделяясь на левую и правую легочные артерии.

Симптомы, связанные с этим пороком сердца, широко варьируются в зависимости от размера и местоположения обструкции. У некоторых детей с синдромом Робинова могут развиться другие аномалии сердца, в том числе сложные врожденные пороки сердца, которые могут привести к опасным для жизни осложнениям.

В редких случаях младенцы и дети с синдромом Робинова могут быть склонны к повторным легочным инфекциям (пневмонии). В редких тяжелых случаях пневмония без надлежащего лечения может привести к опасным для жизни осложнениям.

Доминантная и рецессивная формы синдрома Робинова имеют много общих симптомов и физических характеристик (например, черепно-лицевые аномалии, низкий рост, пороки развития скелета и гипоплазия половых органов). Однако симптомы и физические признаки, связанные с рецессивной формой, обычно более выражены.

У младенцев с рецессивным синдромом Робинова больше аномалий ребер (например, аномальное смещение, сращение и/или отсутствие определенных ребер) и дефектов костей в позвоночнике (позвонках), чем у доминантных младенцев. Кроме того, усиливаются: низкорослость, недоразвитие костей предплечья (лучевая гипоплазия) и аномалии пальцев. У больных детей возможен вывих головки одной из костей предплечья, что редко наблюдается у людей с преобладающей формой Робинова. Люди с рецессивной формой также могут иметь более треугольную форму рта.

Вариантная форма аутосомно-доминантного синдрома Робинова, остеосклеротическая форма, характеризуется:

• Увеличение минеральной плотности костей, особенно в области черепа;
• нормальный рост;
• большая голова;
• и потеря слуха, в дополнение к общим признакам и симптомам.

Причины синдрома Робинова

Аутосомно-рецессивная и аутосомно-доминантная формы синдрома Робинова обусловлены изменениями (мутациями) в разных генах.

Аутосомно-рецессивный тип заболевания вызывается мутациями в гене ROR2, приводящими к дефициту белка ROR2. Без этого белка нарушается развитие ребенка, особенно формирование скелета, сердца и половых органов.

Аутосомно-доминантный тип обусловлен мутациями в гене WNT5A или DVL1, что приводит к дефициту специфических белков, необходимых для правильного развития. Остеосклеротическая форма обусловлена ​​мутациями в гене DVL1.

Небольшой процент детей с синдромом Робинова не мутирует ни в одном из этих генов, и причина заболевания остается неизвестной.

Большинство генетических нарушений определяется статусом двух копий гена, одной от отца и одной от матери. Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует две копии аномального гена одного признака, по одной от каждого родителя. Если человек наследует один нормальный ген и один ген болезни, он будет носителем болезни, но обычно не проявляет симптомов. Риск для двух родителей-носителей, которые передают измененный ген и заражают ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск рождения ребенка-носителя, как и у родителей, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что у ребенка будут правильные гены от обоих родителей, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

У родителей, состоящих в близком родстве (единокровных родственниках), вероятность заболеть ребенком выше, чем у неродственных родителей.

Доминантные генетические нарушения возникают, когда для возникновения данного заболевания требуется только одна копия аномального гена. Аномальный ген может быть унаследован от одного из родителей или может быть результатом новой мутации (изменения гена) у больного человека. Риск того, что больной родитель передаст аномальный ген своему потомству, составляет 50% для каждой беременности. Риск одинаков для мужчин и женщин.

У некоторых людей заболевание вызвано спонтанной генетической мутацией, происходящей в яйцеклетке или сперме. В этих ситуациях расстройство не наследуется от родителей.

Затронутые группы населения

Аутосомно-рецессивный синдром был зарегистрирован менее чем у 200 человек в семьях из разных этнических групп.

Аутосомно-доминантный синдром был зарегистрирован менее чем в 50 семьях.

Диагностика

Диагноз синдрома Робинова обычно ставится вскоре после рождения на основании данных медицинского осмотра, включая низкий рост, аномалии конечностей и половых органов и характерные черты лица.

Молекулярно-генетическое тестирование гена ROR2 доступно для подтверждения диагноза аутосомно-рецессивного синдрома Робинова. Для подтверждения диагноза аутосомно-доминантного заболевания доступно молекулярно-генетическое тестирование на наличие мутаций в генах WNT5A и DVL1.

Лечение синдрома Робинова

Лечение синдрома Робинова нацелено на конкретные симптомы, которые есть у каждого человека. Лечение может потребовать скоординированных усилий группы специалистов. Педиатры, специалисты по скелету (ортопеды), хирурги, специалисты по сердечным заболеваниям (кардиологи), физиотерапевты и/или другие медицинские работники могут нуждаться в систематическом и всестороннем планировании лечения больного ребенка.

У детей с неясными половыми органами правильно определить пол можно на основании клинического обследования в неонатальном периоде. Некоторым детям может быть проведено хирургическое вмешательство и/или другие меры по исправлению крипторхизма и/или других аномалий половых органов. Кроме того, гормональные добавки, такие как хорионический гонадотропин человека и / или тестостерон, иногда назначают для лечения микропениса за счет увеличения длины полового члена и объема яичек. Было обнаружено, что дефицит гормона роста положительно реагирует на терапию гормоном роста у некоторых пациентов. Однако эти формы гормонотерапии должны находиться под тщательным наблюдением детского эндокринолога.

Специальные упражнения и/или операции могут быть полезны при лечении некоторых заболеваний позвоночника. Хирургия также может быть выполнена для исправления паховых грыж, некоторых черепно-лицевых аномалий, сильного искривления позвоночника (сколиоза), вторичного по отношению к аномалии полупозвоночных позвонков и ребер, полного или частичного соединения пальцев/ступней (синдактилия), расщелины губы/шеи и / или другие пороки развития. Использование брекетов, стоматологическая хирургия и/или другие поддерживающие методы лечения могут помочь исправить смещение зубов и/или другие аномалии полости рта.

Младенцы и дети с синдромом Робинова должны пройти тщательное медицинское обследование, чтобы убедиться, что любые сердечные аномалии, которые могут быть потенциально связаны с этим заболеванием, своевременно выявлены и пролечены. Зараженные младенцы и дети также должны находиться под пристальным наблюдением, чтобы своевременно предотвратить и/или выявить инфекции легких (пневмонию) и обеспечить своевременное надлежащее лечение.

Раннее вмешательство важно для того, чтобы дети с синдромом Робинова реализовали свой потенциал. Специальные услуги, которыми могут воспользоваться пострадавшие дети, могут включать коррекционное обучение, социальную поддержку, физиотерапию и/или другие медицинские, социальные и/или профессиональные услуги.

Прогноз

Прогноз при синдроме Робинова обычно благоприятный, но тяжесть сердечных нарушений может повлиять на продолжительность жизни.

Схожие расстройства

Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на симптомы синдрома Робинова. Сравнения полезны для дифференциальной диагностики:

Ахондроплазия — наследственное заболевание, характеризующееся аномально короткими руками и ногами и низким ростом (коротконогий карликов), аномальными чертами лица и/или дефектами скелета. Характерные черты лица могут включать аномально большую голову (макроцефалия), аномально выпуклый лоб, низкую переносицу и/или гипоплазию средней части лица (гипоплазия средней части лица).

Скелетные аномалии могут включать аномально короткие пальцы рук и ног (брахидактилия), изгиб позвоночника вперед в сагиттальной плоскости (лордоз) и сужение (стеноз) позвоночника. Дополнительные аномалии могут включать проблемы с разгибанием локтей и бедер, снижение мышечного тонуса (гипотония) и/или частые инфекции среднего уха (средний отит).

Ахондроплазия является аутосомно-доминантным генетическим заболеванием.

Синдром Аарскога — очень редкое генетическое заболевание, характеризующееся аномалиями головы и лица (черепно-лицевые), низким или умеренно низким ростом, дефектами скелета и/или аномалиями гениталий. Характеристики лица могут включать широко посаженные глаза (окулярный гипертелоризм), опущенные складки век (глазные промежутки), маленький нос с ноздрями и/или недоразвитие верхней челюсти (верхнечелюстная гипоплазия).

Пороки развития скелета могут включать аномально короткие пальцы (брахидактилия), постоянную фиксацию пятого пальца в согнутом положении (клинодактилия) и/или аномально широкие большие пальцы. Генитальные аномалии могут включать аномальную кожную складку вокруг основания полового члена и/или неспособность одного или обоих яичек опускаться в мошонку (крипторхизм). Некоторые дети имеют легкую умственную отсталость.

Синдром Аарскога — генетическое заболевание, сцепленное с Х-хромосомой.

Омодисплазия — это редкое наследственное заболевание костей, которое может характеризоваться аномальным укорочением определенных костей длинных рук (например, плечевой кости) и ног (например, бедренной кости), низким ростом и характерными чертами лица, включая низкую переносицу, широкое основание носа, и/или чрезвычайно длинная вертикальная борозда (канавка) в центре верхней губы.

Кроме того, у больных детей может наблюдаться аномальное разделение обеих костей предплечья (лучевой диастаз), вывих головки лучевой кости и/или недоразвитие (гипоплазия) круглой костной массы (мыщелка) на конце плечевой кости.

Омодисплазия может наследоваться как аутосомно-рецессивное или аутосомно-доминантное генетическое заболевание.