Что такое синдром Ли?
Синдром Ли (синдром Лея) — редкое нейрометаболическое заболевание генетического происхождения. Он характеризуется дегенерацией центральной нервной системы (то есть головного и спинного мозга и зрительного нерва). Симптомы синдрома Ли обычно проявляются в возрасте от трех месяцев до двух лет, но у некоторых пациентов симптомы появляются только через несколько лет.
Симптомы связаны с прогрессирующим ухудшением неврологического состояния и могут включать потерю ранее приобретенных двигательных навыков, потерю аппетита, рвоту, раздражительность и / или судорожную активность. По мере прогрессирования синдрома Лея симптомы могут также включать общую слабость, отсутствие мышечного тонуса (гипотония) и эпизоды лактоацидоза, которые могут привести к респираторным и почечным проблемам.
Синдром Лея может быть вызван несколькими различными генетически детерминированными ферментными дефектами, первоначально описанными более 60 лет назад. Большинство людей с синдромом Лея имеют дефекты производства энергии митохондриями, такие как дефицит фермента комплекса дыхательной цепи митохондрий или комплекса пируватдегидрогеназы. Большинство случаев синдрома Ли передаются по аутосомно-рецессивному типу. Однако дополнительными путями передачи являются X-сцепленное рецессивное наследование и материнское наследование через мутации митохондриальной ДНК.
Признаки и симптомы
Симптомы классического синдрома Ли (детская некротическая энцефалопатия), быстро прогрессирующего неврологического расстройства, обычно проявляются в возрасте от 3 месяцев до 2 лет. Для большинства детей первым заметным симптомом является потеря ранее приобретенных двигательных навыков. Когда болезнь проявляется рано (например, через 3 месяца), потеря контроля над головой и плохое сосание могут быть первыми заметными симптомами. Это может сопровождаться глубокой потерей аппетита, перемежающейся рвотой, раздражительностью, постоянным плачем и возможными судорогами. Также возможны задержки в достижении основных этапов разработки. Больные дети могут не расти или набирать вес, как ожидалось (нарушение развития).
Если синдром Ли развивается позже в детстве (например, после 24 месяцев), ребенку может быть трудно произносить слова (дизартрия) и координировать произвольные движения, такие как ходьба и бег (атаксия). Могут быть снижены ранее приобретенные интеллектуальные навыки, а также может возникнуть умственная отсталость.
Прогрессирующее неврологическое ухудшение, связанное с синдромом Лея, характеризуется множеством симптомов, в том числе:
- Общая слабость;
- отсутствие мышечного тонуса (гипотония);
- неуклюжесть;
- дрожь;
- Мышечные спазмы (спастичность), приводящие к медленным, жестким движениям ног и / или отсутствию рефлексов сухожилий.
Дальнейшее неврологическое развитие задерживается.
Могут возникать эпизоды лактоацидоза, характеризующиеся аномально высоким уровнем молочной кислоты в крови, головном мозге и других тканях тела. Уровень углекислого газа в крови также может быть аномально высоким (гиперкапния). Лактоацидоз и гиперкапния могут привести к психомоторной регрессии и нарушениям дыхательной системы, сердца и почек.
У детей с синдромом Ли обычно возникают проблемы с дыханием, включая временное прекращение самостоятельного дыхания (апноэ), затрудненное дыхание (одышка), аномально быстрое дыхание (гипервентиляция) и / или аномальное дыхание Чейна-Стокса. Некоторые дети также могут испытывать затруднения при глотании (дисфагия). Проблемы со зрением могут включать аномально быстрые движения глаз (нистагм), летаргические зрачки, косоглазие, паралич определенных глазных мышц (офтальмоплегия), ухудшение состояния зрительного нерва (атрофия зрительного нерва) и / или нарушения зрения, ведущие к слепоте.
Синдром Ли также может повлиять на сердце. У некоторых детей с этим заболеванием может быть аномальное увеличение сердца (гипертрофическая кардиомиопатия) и увеличение фиброзной мембраны, разделяющей различные камеры сердца (асимметричная гипертрофия межжелудочковой перегородки). Со временем может развиться заболевание, поражающее нервы вне центральной нервной системы (периферическая невропатия), вызывающее прогрессирующую слабость в руках и ногах.
Симптомы Х-сцепленной детской формы синдрома Лея сходны с симптомами классического синдрома Лея. Симптомы синдрома Лея у взрослых (подострая некротическая энцефаломиелопатия), очень редкой формы этого заболевания, обычно начинаются в подростковом или раннем взрослом возрасте. Начальные симптомы обычно связаны со зрением и могут включать такие аномалии, как нечеткое центральное зрение (центральная скотома), дальтонизм и / или прогрессирующая потеря зрения из-за дегенерации зрительного нерва (двусторонняя атрофия зрительного нерва). При этой форме расстройства неврологические проблемы, связанные с заболеванием, прогрессируют медленно. Примерно к 50 годам у людей с заболеванием все больше и больше возникают трудности с координацией произвольных движений (атаксия).
Дополнительные симптомы с поздним началом могут включать частичный паралич и непроизвольные движения мышц (спастический парез), внезапные мышечные сокращения (клонические припадки), генерализованные тонико-клонические припадки и / или деменцию различной степени.
Причины
Несколько различных типов генетически обусловленных метаболических дефектов могут привести к синдрому Ли. Состояние может быть вызвано дефицитом одного или нескольких различных ферментов (например, ферментов митохондриальной дыхательной цепи или ферментных компонентов пируватдегидрогеназного комплекса). Эти дефициты ферментов вызваны изменениями (мутациями) в одном из нескольких генов различных заболеваний (генетическая гетерогенность). Эти мутации могут быть унаследованы как аутосомно-рецессивный признак, рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой, или как мутация, обнаруженная в митохондриальной ДНК. В некоторых случаях синдрома Лея генетическая причина не может быть идентифицирована.
Генетическая информация содержится в двух типах ДНК: ядерная ДНК (яДНК) находится в ядре клетки и наследуется от обоих биологических родителей. Митохондриальная ДНК (мтДНК) находится в митохондриях клеток и передается по наследству только от матери ребенка. Генетические заболевания, вызванные мутациями яДНК (изменения в генетическом материале), определяются двумя генами, одним от отца и одним от матери. Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует один и тот же аномальный ген одного признака от каждого родителя. Если у человека есть один нормальный ген и один болезненный ген, этот человек будет носителем болезни, но обычно бессимптомно. Риск того, что двое родителей-носителей передадут дефектный ген и, таким образом, передадут ребенку, составляет 25% при любой беременности. Риск рождения ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при любой беременности. Вероятность того, что ребенок получит правильные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по этому конкретному признаку, составляет 25%.
Другие недостатки ферментов на основе яДНК (таких как NADH-CoQ и цитохром с-оксидаза) также являются причиной некоторых случаев аутосомно-рецессивного синдрома Ли. Эти специфические дефициты ферментов связаны с несколькими разными генами. Например, мутации в гене SURF1, расположенном на хромосоме 9, вызывают синдром Ли, связанный с дефицитом цитохром-оксидазы. Все эти различные генетические дефекты, по-видимому, имеют общий эффект на центральную нервную систему, что приводит к прогрессирующему неврологическому ухудшению.
В медицинской литературе также есть свидетельства синдрома Лея в виде рецессивной X-связанной яДНК. Эта форма заболевания была связана со специфическим дефектом в гене, известном как субъединица E1-альфа пируватдегидрогеназного комплекса, расположенного на короткое (p) плечо X-хромосомы (Xp22. 2-22.1). Х-сцепленные рецессивные заболевания — это состояния, которые кодируются на Х-хромосоме. У женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна Х-хромосома и одна Y-хромосома. Таким образом, у женщин признаки болезни на Х-хромосоме могут быть замаскированы нормальным геном. на Х-хромосоме. На второй Х-хромосоме. Поскольку у мужчин есть только одна Х-хромосома, если они унаследуют ген заболевания, присутствующий на Х-хромосоме, он будет экспрессироваться. Мужчины с Х-сцепленными расстройствами передают этот ген всем своим дочерям, которые будут носителями болезни, но никогда своим сыновьям. Женщины, являющиеся носителями Х-сцепленного расстройства, имеют 50% -ный риск передачи болезни своим дочерям и 50% -ный риск передачи болезни своим сыновьям.
В некоторых случаях синдром Ли может быть унаследован от матери как мутация в митохондриальной ДНК. Митохондрии, находящиеся в сотнях или тысячах почти в каждой клетке тела, регулируют выработку клеточной энергии и несут генетический план этого процесса в своей собственной уникальной ДНК (мтДНК). Сперма передает мтДНК от отца. Однако в процессе оплодотворения отцовская мтДНК теряется. Следовательно, вся мтДНК человека является материнской. Пострадавшая мать передаст эти черты всем своим детям, но только дочери передадут мутации следующему поколению.
Генетические мутации, присутствующие в мтДНК, могут превышать количество нормальных копий генов. Симптомы могут не появиться, пока значительный процент митохондрий не мутирует. Неравномерное распределение нормальной и мутантной мтДНК в разных тканях тела может влиять на разные системы органов у людей одной семьи и вызывать разные симптомы у пораженных членов одной семьи.
Специфический дефект мтДНК, который может быть ответственным за некоторые случаи синдрома Лея (мтДНК nt 8993), связан с геном, известным как АТФаза 6 (дефицит комплекса V митохондриальной дыхательной цепи [дефицит АТФазы]). Эти случаи иногда называют наследственным синдромом Лея или синдромом Лея, связанным с мтДНК.
Некоторые исследователи считают, что случаи синдрома Лея у взрослых могут передаваться по аутосомно-доминантному признаку из-за мутации яДНК. Доминирующие генетические нарушения возникают, когда для развития болезни требуется только одна копия аномального гена. Поскольку заболевание связано с мутацией яДНК, аномальный ген может быть унаследован от одного из родителей или может быть результатом новой мутации яДНК у пострадавшего человека. Риск передачи аномального гена от пораженного родителя к потомству составляет 50 процентов при любой беременности, независимо от пола ребенка.
Затронутые группы населения
Классический синдром Ли развивается в младенчестве (детская некротическая энцефалопатия) и обычно начинается в возрасте от 3 месяцев до 2 лет. Эта форма заболевания одинаково поражает мужчин и женщин.
При синдроме Ли, который наследуется как Х-сцепленный рецессивный признак, симптомы обычно развиваются в младенчестве. Эта форма заболевания поражает почти вдвое больше мужчин, чем женщин.
В некоторых редких случаях синдром Лея может начаться в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте (подострая некротическая энцефаломиелопатия у взрослых). В тех случаях, когда у мужчин в два раза больше, чем у женщин, болезнь прогрессирует медленнее, чем при классической форме болезни.
Ученые когда-то считали, что классическая форма синдрома Ли составляет около 80 процентов случаев. В медицинской литературе заболеваемость синдромом Ли оценивается в 1 случай на 36-40 000 живорождений.
Близкие по симптомам расстройства
Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на симптомы синдрома Ли. Сравнения могут быть полезны при дифференциальной диагностике:
- Синдром Вернике и синдром Корсакова — связанные заболевания, которые часто возникают из-за дефицита тиамина (витамина B1). Синдром Вернике, также известный как энцефалопатия Вернике, представляет собой неврологическое расстройство, характеризующееся клинической триадой спутанности сознания, неспособностью координировать произвольные движения (атаксия) и нечеткостью зрения в глазах. Синдром Корсакова — неврологическое расстройство, характеризующееся непропорциональной потерей памяти по сравнению с другими психологическими аспектами. Когда эти два расстройства встречаются вместе, используется термин синдром Вернике-Корсакова. Большинство случаев встречается у алкоголиков. Некоторые исследователи считают, что синдромы Вернике-Корсакова — это отдельные, но связанные расстройства; другие думают, что они являются разными стадиями одного и того же расстройства или спектра расстройств. Синдром Вернике считается острой фазой, которая короче по продолжительности и имеет более тяжелые симптомы. Синдром Корсакова классифицируется как хроническая фаза и является длительным заболеванием.
- Болезнь Баттена, редкое генетическое заболевание, принадлежит к группе прогрессирующих дегенеративных нейрометаболических нарушений, известных как нейрональный цероид липофусциноз. Эти расстройства имеют сходные симптомы и частично различаются возрастом, в котором эти симптомы появляются. Болезнь Баттена считается ювенильной формой нейрального цероид липофусциноза (NCL). NCL характеризуются аномальным накоплением определенных жировых гранулированных веществ (например, пигментированных липидов [липопигментов], цероидов и липофусцина) в нервных клетках (нейронах) головного мозга, а также в других тканях тела, что может привести к постепенному ухудшение (исчезновение) определенных веществ, областей мозга, неврологические расстройства и другие характерные симптомы и физические признаки. Симптомы болезни Баттена обычно проявляются в возрасте от 5 до 15 лет с постепенной слепотой, эпилепсией и прогрессирующей неврологической дегенерацией. В некоторых случаях начальные симптомы могут быть более расплывчатыми и включать неуклюжесть, проблемы с равновесием и изменения в поведении или личности. Болезнь Баттена передается по аутосомно-рецессивному типу и чаще всего встречается в семьях североевропейского или скандинавского происхождения.
- Болезнь Тея-Сакса — редкое нейродегенеративное заболевание, при котором дефицит фермента (гексозаминидазы A) приводит к чрезмерному накоплению определенных жиров (липидов), называемых ганглиозидами, в мозге и нервных клетках. Это аномальное накопление ганглиозидов приводит к прогрессирующей дисфункции центральной нервной системы. Это заболевание относится к лизосомно-накопительным болезням. Лизосомы — это основные пищеварительные единицы в клетках. Ферменты лизосом расщепляют или «переваривают» питательные вещества, включая некоторые сложные углеводы и жиры. Симптомы болезни Тея-Сакса могут включать чрезмерную реакцию на внезапные звуки, сонливость, потерю приобретенных навыков (то есть психомоторный регресс) и серьезное снижение мышечного тонуса (гипотензия). По мере прогрессирования заболевания у пораженных младенцев и детей могут появиться вишнево-красные пятна в среднем слое глаз, постепенная потеря зрения и глухота, усиление жесткости мышц и ограничение движений, возможный паралич, неконтролируемые электрические нарушения в головном мозге (эпилепсия). и снижение когнитивных функций (деменция). Классическая форма болезни Тея-Сакса возникает в младенчестве; взрослая форма (болезнь Тея-Сакса с поздним началом) может возникнуть в любое время, начиная с подросткового возраста и до середины 30-х гг. Болезнь Тея-Сакса наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
- Невропатия сетчатки, атаксия и синдром пигментации — редкое генетическое заболевание. Он характеризуется заболеванием нервов, которое поражает нервы за пределами центральной нервной системы (периферическая невропатия), нарушением способности координировать произвольные движения (атаксия), заболеванием глаз, известным как пигментоз сетчатки (PR), и рядом дополнительных аномалий. . PR — это общий термин для группы нарушений зрения, которые вызывают прогрессирующую дегенерацию слизистой оболочки глаза (сетчатку), что приводит к ухудшению зрения. Специфические симптомы синдрома сильно различаются от человека к человеку. Это заболевание является наследственным митохондриальным заболеванием матери. Синдром вызван определенной мутацией, которая влияет на митохондриальный ген, известный как АТФаза 6. Эта мутация также может вызывать определенный подтип синдрома Лея.
Диагностика
Диагноз синдрома Лея может быть подтвержден тщательной клинической оценкой и различными специализированными тестами, особенно передовыми методами визуализации. Сканирование мозга с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ) может выявить аномальные области в определенных частях мозга (например, в базальных ганглиях, стволе мозга и сером веществе). МРТ использует магнитное поле и радиоволны для создания поперечных изображений отдельных органов и тканей тела. Во время компьютерной томографии компьютер и рентгеновские лучи создают пленку, показывающую изображения поперечных сечений определенных тканевых структур. В коре головного мозга могут быть маленькие или большие кисты.
Лабораторные тесты могут выявить высокий уровень кислотных отходов в крови (лактоацидоз) и повышенные уровни пирувата и аланина. Ваш уровень сахара (глюкозы) в крови может быть немного ниже нормы. Фермент пируваткарбоксилаза может отсутствовать в печени, а ингибитор продукции тииминдифосфата может присутствовать в крови и моче пациентов. У некоторых детей с синдромом Ли может быть дефицит ферментов пируватдегидрогеназного комплекса или цитохром-с-оксидазы.
Стандартные методы лечения
Не существует проверенных методов лечения любого типа синдрома Ли. Рекомендации по лечению в основном основаны на открытых исследованиях, отчетах о случаях заболевания и личных наблюдениях. Лечение синдрома Ли направлено на конкретные симптомы у каждого человека. Лечение может потребовать согласованных усилий команды специалистов. Педиатрам, кардиологам, неврологам, специалистам по слуху (аудиологам), офтальмологам и другим медицинским работникам может потребоваться систематическое и всестороннее планирование для успешного лечения вашего ребенка.
Наиболее распространенное лечение синдрома Лея — тиамин (витамин B1) или его производные. У некоторых людей с этим расстройством может наблюдаться временное улучшение симптомов и небольшое замедление прогрессирования заболевания. Диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов может быть рекомендована пациентам с синдромом Ли, у которых также наблюдается дефицит ферментативного комплекса пируватдегидрогеназы.
Прогноз
Прогноз синдрома Ли плохой, а продолжительность жизни большинства пациентов составляет всего несколько лет.