Что такое синдром Ларона?
Синдром Ларона — это группа чрезвычайно редких генетических заболеваний, при которых организм не может использовать производимый им гормон роста (GH). Синдром Ларона может быть вызван мутациями в гене рецептора соматотропного гормона роста (GH) или мутациями в генах, участвующих в клеточном пути после того, как гормон роста связывается с его рецептором, предотвращая выработку инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1, IGF-1), вещество, отвечающее за выработку гормона роста в организме. Еще реже у детей с делецией гена GH, получавших лечение рекомбинантным GH, вырабатываются антитела, которые блокируют связывание гормона роста с его рецептором. Больные дети не могут нормально расти.
Дети с дефицитом СТГ, получавшие IGF-1 до полового созревания, улучшили рост, но в отличие от детей с дефицитом GH, получавших рекомбинантный GH, они не могли нормально расти. Лечение этих состояний эффективно только тогда, когда растущие кости еще открыты, то есть до окончания полового созревания. Нечувствительность к IGF-1 из-за мутации рецептора IGF-1 имитирует синдром Ларона, но вызывает менее серьезную задержку роста и в некоторой степени поддается лечению рекомбинантным GH.
Синдром Ларона характеризуется низким ростом костей и подавлением роста костей, а также нормальным или высоким уровнем циркулирующего соматропина. Другие общие симптомы включают задержку полового созревания, выпуклый лоб, низкий уровень сахара в крови в младенчестве и раннем детстве и ожирение во взрослом возрасте. За исключением чрезвычайно редкой формы синдрома, при которой ген IGF-1 дефектен, но развитие мозга нормальное, по-видимому, потому, что IGF-1 может вырабатываться внутриутробно без стимуляции СТГ в других условиях. Некоторые, но определенно не все, пациенты с менее редким состоянием дефицита рецепторов IGF-1 могут иметь легкую умственную отсталость.
История
Ларон и его коллеги из Израиля впервые сообщили о дефиците СТГ в 1966 году, основываясь на наблюдениях, которые начались в 1958 году и продолжаются по сей день. Молекулярная основа их синдрома — мутация гена STH, которая встречается у некоторых израильских пациентов — была впервые описана в 1989 году, и с тех пор многие исследователи идентифицировали более 60 различных мутаций в гене этого белка. Мутации в генах пути гормона роста после его связывания с СТГ были описаны в течение последних 15 лет и связаны с различными эффектами дефицита IGF-1.
Признаки и симптомы
Существует широкий спектр симптомов в зависимости от мутации гена (см. Раздел «Причины»). Очень немногие люди с мутацией гена IGF-1 имеют тяжелую умственную отсталость и нарушения внутриутробного развития с глухотой и микрогнатизмом. Дефицит СТГ вызывает серьезную задержку роста, не оказывая отрицательного воздействия на внутриутробный рост или развитие мозга, в то время как мутация STAT5b, отвечающая за важный активирующий белок, оказывает аналогичное влияние на рост, но также связана с серьезным иммунным нарушением. Мутации IGFALS, влияющие на важный стабилизирующий компонент циркулирующего IGF-1, хотя и связаны с очень низкими уровнями циркулирующего IGF, оказывают лишь умеренное влияние на рост.
Синдром Ларона характеризуется тяжелым, но пропорциональным низким ростом в результате задержки роста, которая начинается при рождении. Помимо задержки роста, наблюдается задержка прорезывания зубов. Также наблюдается дисбаланс между ростом черепа и лица, седловидным носом и глубоко посаженными глазами. У обоих полов половое развитие умеренно задерживается. У женщин с этими расстройствами менструация начинается обычно в возрасте от 16 до 19 лет. Руки и ноги меньше обычного по сравнению с общим размером тела. Взрослые пациенты также могут иметь высокий голос и ожирение, особенно у женщин.
Высокий уровень гормона роста в крови наблюдается у детей, но может быть неочевидным без стимуляции у взрослых. У большого процента молодых людей наблюдается низкий уровень сахара в крови (гипогликемия), который может быть связан с судорогами у некоторых очень маленьких детей. Ученые недавно обнаружили, что у населения с дефицитом СТГ в Эквадоре (где была выявлена примерно одна треть популяции с дефектными рецепторами СТГ в мире) не было рака или диабета, с молекулярными доказательствами защиты от старения от изменений в их ДНК. Это может быть связано с защитным эффектом низкого уровня IGF-1, а при отсутствии диабета, несмотря на ожирение, с отсутствием контррегулирующего действия гормона роста.
Причины
Синдром Ларона наследуется как аутосомно-рецессивное генетическое заболевание и вызывается мутацией в гене STH или мутациями в генах, участвующих в пути действия клетки после того, как GH связывается с его рецептором, включая STAT5b, IGF-1 и IGFALS.
Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует две копии аномального гена одного признака, по одной от каждого родителя. Если человек наследует один нормальный ген и один болезненный ген, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомно. Риск для двух родителей-носителей, которые передают измененный ген и заражают ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск рождения ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит правильные гены от обоих родителей, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Родители, которые являются близкими родственниками (брат и сестра), имеют больший риск, чем неродственные родители, иметь один и тот же аномальный ген, что увеличивает риск рождения ребенка с рецессивным генетическим заболеванием.
Затронутые группы населения
Во всем мире описано всего около 300 случаев синдрома Ларона, вызванного дефицитом СТГ. Известно этническое происхождение большинства (90%) зарегистрированных случаев. Из примерно 250 пострадавших людей, выявленных во всем мире, около двух третей имеют семитское происхождение, а половина остальных — средиземноморского или южноазиатского происхождения. Семитская группа включает арабов, восточных или ближневосточных евреев и самую большую группу из 100+ генетически однородных новообращенных в Эквадоре (евреев, которые обратились в христианство во время инквизиции).
Близкие по симптомам расстройства
Симптомы следующих заболеваний могут быть похожи на симптомы синдрома Ларона. Сравнения могут быть полезны при дифференциальной диагностике:
Помимо генетических форм синдрома Ларона, отсутствие нормального роста, несмотря на адекватную продукцию GH, характерно для многих болезненных состояний, включая хронические заболевания, недоедание, болезни почек, болезни печени и врожденные синдромы.
- Синдром Коффина-Сириса — заболевание неизвестной причины. Это происходит при рождении и поражает обоих полов. Заболевание в основном характеризуется проблемами питания, частыми респираторными инфекциями и задержкой роста.
- Синдром Кокаина — прогрессирующее заболевание, которое появляется на втором году жизни. Для него характерна повышенная чувствительность к солнечному свету и задержка роста.
- Дефицит гормона роста (GHD) в его наиболее тяжелой форме очень похож на первичный синдром Ларона, основное отличие состоит в том, что у детей с синдромом Ларона в крови высокий уровень GH, а введение рекомбинантного GH не нормализует рост. Причина GH часто неизвестна, но были описаны генетические дефекты в рецепторе гормона роста, который высвобождает гормон из мозга и в молекуле GH, а также в факторах, которые вызывают дефицит других гормонов наряду с гормоном роста. Его можно довольно легко и надежно лечить с помощью инъекций рекомбинантного гормона роста.
- Гидроцефалия — это состояние можно ошибочно принять за синдром Ларона из-за дефицита СТГ в младенчестве из-за выпуклого лба, наличия склеры (белой перепонки) над радужной оболочкой, маленького лица по отношению к черепу и выпуклых вен на голове. Однако при синдроме Ларона не наблюдается быстрого роста головы, как это видно при гидроцефалии.
Низкий рост может быть вызван множеством других заболеваний.
Диагностика
Диагноз синдрома Ларона обычно ставится, когда недостаток роста сопровождается типичным внешним видом лица и центральной опухолью, предполагающей дефицит GH, но с обнаружением повышенного уровня GH.
Стандартные методы лечения
RhIGF-1 (рекомбинантный IGF-1) был одобрен для лечения редких заболеваний у детей, у которых задержка роста связана с дефицитом STH или антител, активирующих GH.
Лечение синдрома Ларона рекомбинантным человеческим гормоном роста неэффективно, поскольку организм не может использовать гормон для роста. Терапия рекомбинантным IGF-1 сопряжена с риском предотвратимой гипогликемии путем кормления. К счастью, долгосрочных эффектов гипогликемии не наблюдалось.
Пациентам и их семьям также рекомендуется генетическое консультирование.
Прогноз
У пациентов с дефицитом СТГ и пострецепторными дефектами, за исключением мутации STAT5b, долгосрочный прогноз кажется нормальным. Фактически, люди с дефицитом СТГ, несмотря на ожирение, имеют повышенную чувствительность к инсулину и не заболевают диабетом, а также могут быть защищены от рака.
Люди с мутацией STAT5b могут иметь низкую продолжительность жизни из-за хронического заболевания легких.
