Что такое синдром Клайнфельтера?
Синдром Клайнфельтера (СК) — это заболевание, возникающее у мужчин с дополнительной Х-хромосомой. У некоторых мужчин с этим заболеванием нет явных признаков или симптомов, в то время как у других могут быть различные степени когнитивных, социальных, поведенческих и когнитивных нарушений. Взрослые с синдромом Клайнфельтера также могут иметь первичный гипогонадизм (снижение выработки тестостерона), маленькие и/или неопустившиеся яички (крипторхизм), увеличенную грудь (гинекомастия), высокий рост и/или неспособность иметь детей (бесплодие) и аномальное открытие полового члена. гипоспадия) и маленький половой член (микропенис). Синдром Клайнфельтера не является наследственным заболеванием, но обычно возникает как случайное событие во время формирования репродуктивных клеток (яйцеклеток и сперматозоидов), что приводит к наличию одной дополнительной копии Х-хромосомы в каждой клетке (47, XXY). Лечение заболеваний основано на признаках и симптомах каждого пациента. Ожидаемая продолжительность жизни, как правило, нормальная, и многие пациенты с этим заболеванием имеют нормальную продолжительность жизни. Существует очень небольшой риск развития рака молочной железы и других заболеваний, таких как хроническое воспалительное заболевание, называемое системной красной волчанкой.
В некоторых случаях каждая клетка имеет более одной Х-хромосомы (например, 48, XXXY или 49, XXXXY). Эти состояния, часто называемые «вариантами синдрома Клайнфельтера», обычно связаны с более серьезными проблемами (умственная отсталость, проблемы со скелетом и нарушение координации), чем классический синдром Клайнфельтера (47, XXY).
Признаки и симптомы
Основными симптомами являются бесплодие и маленькие, плохо функционирующие яички. Часто симптомы малозаметны, и многие пациенты не подозревают о синдроме. Иногда симптомы более выражены (см. фото) и могут включать снижение мышечного тонуса, увеличение роста, плохую координацию, меньше волос на теле, увеличение груди и снижение интереса к сексу. Часто эти симптомы не замечаются до подросткового возраста.
Подсчитано, что 60% детей с синдромом Клайнфельтера заканчиваются выкидышем.
Наличие или отсутствие явных симптомов у мужчины с синдромом Клайнфельтера зависит от многих факторов, в том числе от того, сколько тестостерона вырабатывает его организм, мозаичен ли он (с клетками XY и XXY), а также от его возраста на момент диагностики и лечения. У некоторых людей несколько повышен риск рака молочной железы, редкой внегонадной герминогенной опухоли, заболеваний легких, варикозного расширения вен и остеопороза, а также некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и синдром Шегрена.
Некоторые пациенты с синдромом Клайнфельтера имеют более одной дополнительной Х-хромосомы в каждой клетке (например, 48, XXXY или 49, XXXXY). В этих случаях, известных как «варианты синдрома Клайнфельтера», признаки и симптомы могут быть более серьезными и могут включать:
- Интеллектуальная недееспособность;
- характерные черты лица;
- аномалии костной системы;
- плохая координация;
- серьезные проблемы с речью;
- поведенческие проблемы;
- пороки сердца;
- стоматологические проблемы.
Причины и факторы риска
Синдром Клайнфельтера не передается по наследству. У мужчин есть одна дополнительная X-хромосома из-за ошибки несоответствия, которая возникает случайным образом, когда половые хромосомы расщепляются в яйцеклетке или сперме.
Наиболее частый кариотип для синдрома Клайнфельтера — 47, XXY (более 90%). Описаны мозаичные кариотипы, такие как 46, XY/47, XXY и другие анеуплоидии, такие как 48, XXXY и 49, XXXXY. Приобретение дополнительной Х-хромосомы является случайным и обычно связано с мейотической или постзиготической недиссоциацией. Общая тяжесть фенотипа, по-видимому, коррелирует с количеством присутствующего дополнительного материала Х-хромосомы.
Эпидемиология
Синдром Клайнфельтера является наиболее распространенной формой анеуплоидии, которая возникает, когда у человека имеется аномальное количество хромосом в клетке. Предполагаемая заболеваемость составляет от 1:500 до 1:1000 у мужчин. Кариотип 47 не всегда распознается до зрелого возраста и может быть диагностирован позже. Однако диагностика и диагностика расстройства обычно следует после обращения клинического внимания на один или несколько пунктов, перечисленных ниже.
- По пренатальной диагностике или из-за аномалий половых органов, наблюдаемых после рождения у ребенка с гипотензией.
- У подростка с трудностями в обучении или поведении.
- Подросток, который оценивается как высокий, с маленькими яичками или с неполным половым созреванием.
- У взрослых мужчин, обследованных на бесплодие (3% всех мужчин, обследованных на бесплодие, имеют этот синдром).
Однако до двух третей случаев синдрома Клайнфельтера (СК) могут оставаться незамеченными. Сравнительные исследования показывают, что заболевание может возникать чаще с увеличением возраста родителей, ошибками экологического мейоза I или уменьшением селективного прерывания беременности в пренатально диагностированных случаях. Недостаточная диагностика также, вероятно, связана с флуктуирующим фенотипом, во многих случаях проявляющимся лишь незначительными симптомами. По оценкам, около четверти людей с этим расстройством не диагностируются на основании опроса или обследования. Ожидается, что по мере увеличения использования неинвазивного пренатального тестирования (NIPT) частота пренатальной диагностики будет увеличиваться, что приведет к ранней диагностике со стороны медицинских работников, ухаживающих за детьми.
Патофизиология
Молекулярные механизмы, лежащие в основе первичной тестикулярной недостаточности и фенотипической гетерогенности физических и нейрокогнитивных признаков при СК, плохо изучены. Продолжаются исследования для определения эффектов генетического полиморфизма, нарушения инактивации Х, родительского происхождения дополнительной Х-хромосомы и дозы гена.
Дополнительный материал из Х-хромосомы отвечает за халинизацию и фиброз яичек, что приводит к первичной недостаточности половых желез, которая часто развивается в подростковом и юношеском возрасте. Если развивается ранняя дисфункция, у пораженного младенца развиваются микротрубочки, гипофоллы, крипторхизм и необычно маленькие яички. Позднее развивающийся гипогонадизм приводит к неполному половому созреванию и гинекомастии. Характерны длительный гипогонадизм и бесплодие.
Дополнительная доза гена SHOX в псевдоаутосомной области Х-хромосомы приводит к высокому росту, длинным конечностям и уменьшенному соотношению верхних и нижних сегментов.
Патофизиология нейропсихологических различий, наблюдаемых при СК, изучена плохо.
Близкие расстройства
Синдром Калмана (Kallman) — редкое наследственное заболевание, поражающее в основном, но не исключительно, мужчин. Основными признаками синдрома Каллмана как у мужчин, так и у женщин являются отсутствие полового созревания и полная или частичная потеря обоняния. Отсутствие полового созревания отражает гормональный дисбаланс, вызванный отказом части мозга, называемой гипоталамусом. У пациентов с синдромом Кальмана проявляются такие симптомы, как маленькие гениталии, стерильные гонады, которые не могут производить половые клетки (гипогонадизм) и потеря обоняния (аносмия). Нарушения выработки гормонов, а также сперматозоидов и яйцеклеток задерживают созревание, рост и бесплодие.
Диагностика
Диагноз SC обычно ставится на основании пренатального или постнатального кариотипирования и анализа хромосомных микрочипов. Неинвазивное пренатальное тестирование (НИПТ) внеклеточной ДНК может выявить аномалии половых хромосом. Опубликованные положительные прогностические значения выявления синдрома Клайнфельтера методом НИПТ составляют 67%. Для подтверждения любого подозрительного случая рекомендуется дальнейшее пренатальное или постнатальное тестирование.
Первоначальная оценка SC может включать скрининг гипогонадизма или бесплодия. При СК уровень гонадотропинов обычно повышен на фоне халинизации и фиброза яичек, хотя это может развиться и в подростковом возрасте. Обнаружение гипергонадотропного гипогонадизма свидетельствует о первичной гонадной недостаточности. Повышенный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) обычно превышает уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ), хотя оба выше нормы. Уровни тестостерона обычно низкие или ниже нормы как у подростков, так и у взрослых. У меньшинства детей может быть низкий уровень ингибина В и повышенный уровень антимюллерова гормона (АМГ), что указывает на нарушение функции клеток Сертоли, но неясно, является ли обнаружение этих различий предиктором будущей недостаточности гонад.
Лечение
Ранняя диагностика синдрома Клайнфельтера (часто внутриутробного развития) позволяет проводить более раннюю оценку развития и вмешательство, поддерживающее нейропсихологическое развитие. Речевые и моторные задержки присутствуют в 50-75% случаев, поэтому рекомендуются активные действия для выявления и коррекции этих задержек. Задержки речи, которые остаются нерешенными, могут ограничивать самовыражение, влиять на толерантность к фрустрации и способствовать поведенческим проблемам. Гипотензия с гипермобильностью, плоскостопием и варусной деформацией может повлиять на моторное развитие, включая почерк и уход за собой; поэтому могут потребоваться физиотерапия, трудотерапия и адаптивные методы лечения, такие как ортопедические стельки.
Дополнительное лечение тестостероном под наблюдением детского эндокринолога может предотвратить некоторые физические проявления «классического фенотипа синдрома Клайнфельтера». Гипогонадизм при синдроме Клайнфельтера может начаться в раннем внутриутробном периоде и играет роль в недоразвитии половых органов, крипторхизме, уменьшении количества половых клеток, уменьшении размера яичек и притуплении «минипубертата» в младенчестве. Некоторые врачи вводят дополнительный тестостерон в течение первых нескольких месяцев жизни для лечения микропениса, хотя ограниченные ретроспективные данные свидетельствуют о возможных когнитивных и поведенческих преимуществах; проспективные исследования продолжаются. При наличии крипторхизма или паховой грыжи ребенка следует направить к детскому урологу.
В период полового созревания у большинства мальчиков с СК половое созревание проходит нормально, а эндогенный тестостерон обычно способствует вирилизации с увеличением полового члена и развитием лобковых волос. Однако у этих людей может быть не так много волос на лице или теле, как ожидалось. Добавки с тестостероном могут помочь свести к минимуму гинекомастию, которая часто развивается в подростковом возрасте. Другие методы лечения гинекомастии либо неэффективны (ингибиторы ароматазы), имеют ограниченные опубликованные данные о синдроме Клайнфельтера (тамоксифен), либо являются инвазивными (хирургическое вмешательство) и могут рецидивировать. Родители должны посетить детского эндокринолога в подростковом возрасте, чтобы получить адекватные знания по этим вопросам, установить контакты и наметить планы дальнейшего наблюдения и лечения. Возраст, в котором следует начинать заместительную андрогенную терапию, не стандартизирован и должен быть индивидуальным. Это может начаться в раннем подростковом возрасте или отложиться до тех пор, пока не появятся явные признаки гипогонадизма, что может произойти в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте. Рекомендации по заместительной гормональной терапии у мужчин с гипогонадизмом можно получить у эндокринологов.
Усовершенствованные репродуктивные методы, такие как микрохирургическая аспирация сперматозоидов из придатков яичка (микро-TESE), оказались успешными и позволили почти половине мужчин с СК, считающихся «бесплодными», иметь биологического ребенка. Небольшие очаги продуцирующей сперму ткани гонады могут быть идентифицированы, извлечены, а затем введены внутрицитоплазматической инъекцией спермы в яйцеклетку для оплодотворения.
В долгосрочной перспективе мужчины с синдромом Clinefelter в большей степени подвергаются воздействию развития нарушений резистентности к инсулину, таких как диабет 2 типа, дислипидемия и перекрасная печень (неалкогольная болезнь жира в печени), а также периферические сосуды и тромбоэмболические заболевания. Рекомендуются тщательные исследования и агрессивные профилактические меры. Плотность минералов кости также может быть нарушена, что, вероятно, связано с гипогонадизмом, поэтому важно обратить внимание на здоровье костей. Несколько исследований задокументировали более высокую частоту аутоиммунных заболеваний. Наконец, существует повышенный риск некоторых злокачественных опухолей. К ним относятся: рак молочной железы, некарбонинированные опухоли половых клеток и неогнетающая лимфома. Хотя общая частота все еще очень низкая, а обычный скрининг не требуется, следует исследовать подозрительные симптомы.
Прогноз
Младенцы с формой Clinefelter 47, XXY не сильно отличаются от здоровых детей. Результаты одного исследования детей с немозаическим XXY в возрасте до 2 лет показали, что у большинства детей XXY были нормальные органы внешнего генитального гениталия и особенности лица, а высота и вес были в пределах нормы.
У мальчиков с кариотипом 47 XXY может возникнуть трудности в обучении, различных разочаровании, а в некоторых случаях серьезные эмоциональные или поведенческие трудности во время полового созревания. Тем не менее, большинство из них, вступая в зрелое возраст, стремятся к полной независимости от семьи. Некоторые завершили высшее образование и имеют нормальный уровень жизни. Синдром Klinefelter не влияет на продолжительность жизни.
