Преждевременное половое созревание: причины, симптомы, лечение, прогноз

Что такое преждевременное половое созревание?

Преждевременный сексуальный период полового созревания (ГЧП) относится к неестественному началу старше созревания. Последовательность событий, во время которой ребенок меняется молодой взрослый, начинается неожиданно раннего возраста. Гормоны роста горенов и половые гормоны и половые гормоны начинают неправильно работать в ранней жизни жизни, что приводит к этой болезни. Часто точная причина преждевременного полового созревания неизвестна.

Преждевременное сексуальное созревание — это статистическое определение; Это означает, что появление вторичных сексуальных характеристик у детей в возрасте два стандартных отклонения ниже, чем начало созревания среднего возраста. Фактический возраст, определяющий раннее сексуальное созревание, зависит от эпидемиологических данных, которые служат для определения среднего возраста начала созревания. Поэтому разные популяции и разные периоды времени будут иметь разные определения ГЧП. Классически гендерное созревание считается несвоевременным, если он начинается до того, как уйдет 8 лет у девочек или 9 лет у мальчиков. Недавно, скорее всего, из-за растущего населения, секс созревание начинается у младшего возраста.

Признаки и симптомы

Вторичные сексуальные симптомы включают увеличенные ядра (>
3 мл) и (или) рост лобковых волос у мальчиков и увеличение волос на груди и (или) волосы в лобке в девочках. Другие признаки, указывающие на начало созревания:

• угревая сыпь;
• Ускоренный рост;
• Изменения в голосе;
• вагинальный разряд или кровотечение;
• Ускоренный скелет созревания.

Многие термины используются для описания детей в период предварительного покрытия, которые показывают некоторые признаки созревания. Однако эти дети не всегда соответствуют критериям для реальных преждевременных гендерных созрений. Эти термины включают преждевременную телерхею (расширение молочных желез), преждевременной адренарче (появление единичных лобковых и / или ароматических волос) и преждевременной метархии (первая менструация). Терминология часто вводит в заблуждение, потому что некоторые авторы также называют это также неполным преждевременным сексуальным созреванием.

Преждевременное созревание может проявляться несколькими способами. Обычно гипоталамус инициирует сексуальное созревание путем стимулирования гипофиза в производстве гонадотропина (стимулирование яичников и лютенизирующих пузырьков), гормоны, которые контролируют рост и функции органов половых органов. Когда выделяются гонадотропины, сексуальные стероиды (такие как эстроген, прогестерон или тестостерон) синтезируются и секретируются, что приводит к развитию вторичных генитальных характеристик. Если это происходит преждевременно, ребенок начинает развивать вторичные генитальные характеристики и достигает сексуальной зрелости неожиданно раннего возраста. Поскольку созревание кости обычно ускоряется в этом заболевании, плитки роста становятся ранее, что приводит к сокращению роста у взрослых. Однако в детских детях с преждевременными секс-нашими часто выше, чем их сверстники.

Причины и факторы риска

Центральное преждевременное домодувность гендерной созревания (центральная ГЧП) может быть вызвана опухолями в центральной нервной системе (кранифарингиома, Глейак и т. д.) И другие аномалии в АУН, в том числе:

• Гамартома гипоталамус;
• энцефалит;
• абсцессы мозга;
• статическая энцефалопатия;
• Задержки глобального развития;
• саркоидный или туберкулез;
• Урон головы;
• сосудистые изменения;
• облучение черепа;
• Нейрофиброматоз типа 1 (обычно связан с остеклением зрительного нерва).

Большинство случаев преждевременного сексуального созревания являются идиопатическими, особенно у женщин; Однако исследование начинает выявлять редкие генетические причины некоторых из этих случаев. Например, активирующие мутации гена Kissptyine (KISC1) и его рецептор (KISS1R), которые известны своим стимулирующим влиянием на гипоталамус, приводящие к увеличению секреции гонадотропина, были определены как ускорение преждевременных сексуальных созреваний. Кроме того, в раннем подростковом возрасте наблюдались отцовские мутации инактивации гена MKRN3, подобные наблюдаемым при синдроме Прадера-Вилли. ППП также может быть следствием вирилизирующей врожденной гиперплазии надпочечников или лечения других причин, не зависящих от гонадотропинов, преждевременного полового созревания.

Причины гонадотропин-независимого преждевременного полового созревания включают гонадные, надпочечниковые, эктопические или экзогенные источники продукции гормонов. Гипотиреоз также может вызывать гонадотропин-независимый ППС, который, как считается, опосредуется стимуляцией фолликулостимулирующего рецептора тиреотропного гормона (ТТГ), но часто проявляется задержкой роста с увеличением яичек или преждевременным менархе; его также называют синдромом Ван Вика-Грумбаха. В очень редких случаях это расстройство может быть вызвано приемом противозачаточных таблеток или других препаратов, содержащих эстрогены, или мяса с высоким содержанием эстрогена. Гормоносекретирующие опухоли гонад или надпочечников также связаны с преждевременным половым созреванием. Эстрогенсекретирующие гранулезные опухоли яичников, возможно, являются наиболее распространенной формой опухолей, секретирующих половые стероиды, среди девочек с гонадотропин-зависимым ПРК. Опухоли яичников, вызванные хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ), такие как хориокарцинома или тератома, могут быть связаны со стимуляцией яичников половыми стероидами и преждевременным половым созреванием у девочек. У некоторых пациенток с ППС могут развиться доброкачественные кисты яичников. Опухоли, секретирующие ХГЧ, и опухоли из клеток Лейдига являются причиной не-ППС-гонадотропина у мальчиков.

Затронутые группы населения

У женщин это заболевание характеризуется развитием молочных желез до 8 лет у белых девочек, 6,8 лет у испаноязычных девочек и 6,6 лет у чернокожих девочек или началом менструации примерно в 10 лет (у белых в 10,6 лет, у латиноамериканок в 10,0 лет и у чернокожих). в 9.7). У мужчин преждевременное половое созревание может быть определено как половое созревание, которое начинается в возрасте до 9 лет для белых мужчин, 9,5 лет для латиноамериканских мужчин и 8 лет для черных мужчин. У мальчиков с этим расстройством обычно сначала увеличиваются яички и гениталии, затем обычно лобковые, подмышечные (подмышки) и волосы на лице, ускоренный рост и более низкий голос. В некоторых случаях этого расстройства половое созревание может наступить даже в возрасте до 3 лет.

Преждевременное половое созревание встречается у 1 из 5–10 000 детей, при этом соотношение девочек и мальчиков составляет примерно 20:1, хотя это соотношение все еще обсуждается. От 80% до 90% девочек с истинной ПРЛ имеют идиопатическую (неизвестной этиологии) ПРЛ, в то время как более 50% мальчиков с истинной ПРЛ имеют установленную этиологию.

Связанные расстройства

Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на симптомы преждевременного полового созревания. Сравнения могут быть полезны при дифференциальной диагностике:

• Псевдопреждевременное половое созревание характеризуется высоким уровнем половых стероидов из-за поглощения половых стероидов, опухолей, продуцирующих гормоны (обычно яичники или яички), или аномалии надпочечников, вызывающей перепроизводство гормонов. Хотя пациенты кажутся половозрелыми, овуляция или выработка сперматозоидов могут не происходить, поскольку гонады еще не созрели. Однако у детей с истинным преждевременным половым созреванием овуляция и выработка сперматозоидов могут происходить недостаточно рано.

Развитию преждевременного полового созревания могут предшествовать следующие аномалии. Они могут быть полезны для определения причины некоторых форм этого расстройства:

• Синдром Мак-Куина-Олбрайта характеризуется ранним (преждевременным) половым развитием, изменениями в структуре костей, связанными с болью и нарастающими деформациями, а также аномальными изменениями пигментации кожи (кофейные и молочные пятна). Этот синдром поражает эндокринную и опорно-двигательную системы.
• Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГН) представляет собой группу заболеваний, возникающих в результате нарушения синтеза кортикостероидных гормонов коры надпочечников. Надпочечники увеличиваются, так как они постоянно стимулируются в попытке вырабатывать адекватные уровни кортизола, жизненно важного гормона, однако из-за наследственного дефицита ферментов в надпочечниках организм не может вырабатывать достаточное количество кортизола без перепроизводства мужского пола. половые стероиды. Это перепроизводство мужских половых стероидов может привести к маскулинизации плода женского пола. Фактически, у некоторых женщин с этим заболеванием наружные половые органы могут стать настолько мужскими, что при рождении их можно принять за младенцев мужского пола.
• Нейрофиброматоз (НФ) — генетическое заболевание с очень разнообразными проявлениями, которое может поражать многие системы организма. Симптомы обычно начинаются в детстве. При этом заболевании возможно преждевременное половое созревание. Расстройство, как правило, становится активным в подростковом возрасте, во время беременности и менопаузы. Нейрофиброматоз характеризуется множественными опухолями нервов под кожей, которые могут привести к искривлению, искривлению позвоночника и длинных костей и другим осложнениям.
• Наследственное преждевременное половое созревание, ограниченное мужчинами, также известное как семейный тестотоксикоз, представляет собой редкое генетическое заболевание, вызванное стойкой активацией рецептора лютеинизирующего гормона. Как следует из названия, болезнь поражает только мужчин, обычно проявляясь к 4 годам с признаками раннего полового созревания.

Диагностика

Правильное созревание начинается с выработки гипоталамусом кисспептина, который стимулирует пульсирующее высвобождение гонадолиберина из гипоталамуса. Это приводит к увеличению частоты и количества выброса гонадотропинов, особенно лютеинизирующего гормона. К сожалению, трудно определить первоначальные клинические последствия этих биохимических событий. Было высказано предположение, что существует континуум женского полового развития от неосложненного преждевременного телорхи до истинного преждевременного полового созревания; первый чаще встречается у девочек в возрасте до 2 лет. Этот спектр существует как клинически, так и биохимически, и подчеркивает необходимость того, чтобы клиницист мог различать эти состояния у пациентов при принятии решений о лечении.

Критерии диагностики и лечения ППС должны быть получены путем обобщения клинических и лабораторных данных об активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Золотым стандартом для определения секреции гонадотропинов в период полового созревания является тест на стимуляцию ГнРГ, хотя многие клиницисты начинают с точного измерения уровня лютеинизирующего гормона в сыворотке.

Определение скелетного возраста часто проводится в начале исследования и может быть полезным для выявления единичных признаков созревания, которые обычно не улучшают костный возраст по сравнению с истинным ППС, который способствует зрелости костей. У мальчиков уровни ДГЭА, тестостерона, 17-ОН прогестерона и β-ХГГ полезны для диагностики гонадотропин-независимого ППС. У девочек полезно определять сывороточные уровни ДГЭА, эстрадиола и 17-ОН-прогестерона.

Стандартные методы лечения

Целями лечения являются задержка физического созревания, предотвращение раннего менархе, приближение окончательного роста взрослого человека к генетическим ожиданиям и обеспечение нормального психосоциального развития. Лечение сильнодействующими аналогами ГнРГ длительного действия привело к значительному увеличению роста у многих, но не у всех детей с ППС, вызванным как органическим заболеванием, так и идиопатическим ППС, при этом наилучшие результаты лечения наблюдались у детей, достигших половой зрелости в возрасте до 6 лет. . Их можно вводить путем подкожной инъекции, интраназально или в виде имплантатов под кожу. Эти сверхактивные агонисты ГнРГ сначала стимулируют, а затем, через несколько дней, ингибируют пульсирующее высвобождение фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Это имеет эффект ингибирования производства половых стероидов. Лечение обычно требуется для тех, которые быстро развиваются в подростковом возрасте. Скорость роста костного возраста позволяет определить скорость развития полового созревания. Те, кто развивается медленнее, могут иметь нестабильную или медленно прогрессирующую форму преждевременного полового созревания и часто выздоравливают без вмешательства.

Лечение гонадотропин-независимого ППС требует лечения основного заболевания. В большинстве случаев это включает удаление источника гормонопродукции (например, опухоли половых желез или надпочечников, экзогенные гормоны и т. д.); однако при таких состояниях, как синдром Мак-Куина-Олбрайта и преждевременное половое созревание, ограниченное по мужскому возрасту, лечение направлено на блокирование продукции и/или реакции на половые стероидные гормоны. В основном это достигается с помощью ингибиторов ароматазы, таких как летрозол. Было показано, что добавление блокаторов рецепторов андрогенов полезно при лечении мужского ограниченного наследственного полового созревания и синдрома Мак-Куина-Олбрайта у мальчиков. Чистый блокатор рецепторов эстрогена, фулвестрант, в настоящее время изучается для лечения синдрома МакКуина-Олбрайта у женщин с многообещающими результатами.

В 2017 году на рынок вышел трипторелин, препарат, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для пациентов в возрасте 2 лет и старше с центральным преждевременным половым созреванием. Трипторелин (Triptodur) производится компанией Arbor Pharmaceuticals, Inc.

Генетическое консультирование рекомендуется семьям больных с генетическими формами преждевременного полового созревания.

Прогноз

Раннее начало лечения обычно связано с большим успехом в поддержании конечного роста взрослого человека. Результаты зависят от таких факторов, как прогрессирование костных изменений, возраст начала преждевременного полового созревания, время начала и продолжительность лечения. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось возвращается к норме после прекращения лечения, и у этих детей обычно наблюдается нормальное прогрессирование полового созревания после прекращения лечения. Имеется очень мало информации о долгосрочных эндокринных, метаболических, репродуктивных и психологических эффектах. Прогноз для PPS варьируется в зависимости от причины.