Что такое остеопетроз?
Остеопетоз (также известный как «мраморная болезнь», болезнь Альберса-Шенберга) — это описательный термин для группы редких наследственных заболеваний скелета, характеризующихся повышенной плотностью кости из-за дефекта реабсорбции кости клетками, называемыми остеокластами. Это приводит к накоплению дефектных костей, что делает их хрупкими и склонными к переломам. Хотя у людей с легким циррозом печени симптомы могут изначально не проявляться, обычные травмы могут вызвать переломы костей из-за их хрупкости. Ранняя диагностика важна при наиболее тяжелых формах этих заболеваний, поскольку они вызывают необратимые осложнения и могут быть излечены трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.
Различают три типа остеопетроза, классифицируемых по типу наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Наиболее распространена аутосомно-доминантная форма: у пациентов обычно проявляются легкие симптомы, которые проявляются в позднем детстве и в зрелом возрасте. Аутосомно-рецессивная форма, также известная как злокачественная инфантильная форма, проявляется вскоре после рождения и часто сокращает продолжительность жизни. Наконец, Х-сцепленная форма остеопетроза встречается крайне редко, зарегистрировано всего несколько случаев. Существует также промежуточный тип остеопетроза, варьирующий от легких аутосомно-рецессивных форм до доминантных форм с ранним и тяжелым проявлением.
Впервые остеопетроз был обнаружен радиологом Альберсом-Шенбергом в 1904 году.
Признаки и симптомы
Остеопетроз характеризуется чрезмерной плотностью костей по всему телу. Симптомы включают переломы, низкое образование клеток крови и потерю функции черепных нервов, что приводит к слепоте, глухоте и/или параличу лицевого нерва. У пациентов могут быть частые инфекции зубов и челюстных костей.
— Остеопетроз, аутосомно-рецессивный; злокачественный детский тип.
Наиболее тяжелая форма остеопетроза, злокачественная форма детского возраста, проявляется с рождения и при отсутствии лечения может привести к летальному исходу в течение первого десятилетия жизни. Симптомы варьируются в зависимости от точного изменения гена (мутации). У пациентов может быть аномально большая голова (макроцефалия). У них также может быть гидроцефалия, характеризующаяся подавлением нормального потока спинномозговой жидкости (ЦСЖ) внутри и аномальным расширением (истончением) мозговых пространств (желудочков), вызывающим накопление ЦСЖ в черепе и потенциально увеличивающим давление на ткани головного мозга. . Глазные симптомы могут включать:
- Истощение сетчатки (атрофия);
- Широко посаженные глаза (гипертелоризм);
- смещение глазного яблока вперед (экзофтальм);
- косоглазие;
- непроизвольные ритмичные движения глаз (нистагм);
- слепота.
Другие симптомы, связанные с мраморностью у детей, включают потерю слуха, аномально маленькую челюсть (микрогнатию), хронический ринит, трудности с приемом пищи и/или задержку роста. Некоторые люди с этим заболеванием испытывают задержку в приобретении навыков, требующих мышечной координации и произвольных движений (задержка психомоторного развития). У некоторых пациентов может наблюдаться задержка развития зубов или серьезное кариес. Кроме того, может наблюдаться патологическое увеличение печени и серого вещества:
- Аномальное увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия);
- аномальное затвердение некоторых костей (остеосклероз);
- переломы, чаще всего ребер и длинных костей;
- воспаление поясничных позвонков (остеомиелит);
- увеличение плотности костей черепа (черепной гиперостоз), приводящее к сдавливанию нервов;
- повышенное давление внутри черепа.
У пациентов также могут развиться судороги из-за низкого уровня кальция в крови. При редких вариантах злокачественного остеопетроза у младенцев могут наблюдаться симптомы тяжелой нейродегенерации (потеря структуры или функции нейронов).
Некоторые пациенты со злонамеренным, детским типом остеопетоза также могут иметь последствия сокращения костного мозга: четкий дефицит всех типов клеток крови (панситопения), образование и развитие клеток крови за пределами костного мозга, например, в селезенке и печени ( Hemopeesa чередуются) и появление ткани костного мозга во внеклассных областях (мартовская метаплазия). Это может привести к частым инфекциям, таким как пневмония или инфекции мочевыводящих путей. Пациенты также могут иметь низкий уровень железа в эритроцитах (анемия) из -за снижения пространства костного мозга и увеличения разрушения эритроцитов из -за увеличенной селезенки. Следует отметить, что гематологические дефекты обычно предшествуют неврологическим дефектам.
— остеопетроз, аутосомный доминант; Взрослый тип.
Более мягкая форма остеопететоза, взрослый тип, обычно диагностируется в позднем детстве или взрослой жизни. Симптомы костей, включая остеосклероз, переломы после минимального травмы (обычно ребра и длинные кости), остеоартрит (особенно челюсти) и гиперостоз черепа. В некоторых случаях у людей, пострадавших от заболевания, может быть гноя, заполненная мешками в тканях вокруг зубов (зубной абсцесс). Во многих случаях не может быть никаких симптомов.
Пациенты также могут возникать ринит, гепатоспленицегалия, анемия и школьное гемопоэз.
— Остеопетроз, промежуточная рецессивная интерпретация.
Косвенное тип обычно встречается у детей и может быть унаследован в виде аутосомно -рецессивного или аутосомного признака. Стадия болезни отличается. Симптомы могут включать в себя:
- неверное упрочнение некоторых костей;
- переломы;
- Воспаление костей, особенно челюсть;
- неестественно компактные колени;
- неестественно широкие кубики;
- гиперостоз черепа.
Симптомами косвенного типа остеопетоза также может быть постепенное ухудшение состояния зрительных нервов (зрительная атрофия), потеря зрения, мышечная слабость и ринит. Некоторые люди, пострадавшие от заболевания, могут возникать неправильно чрезвычайной челюсти (нижняя нижняя часть), аномалии зубов, удержание молока, деформация деформации, распад зубов и паралич лиц. Другие симптомы включают гепатоспленицегалию, анемию, уменьшение количества циркулирующих тромбоцитов (тромбоцитопения), панситопении и нешкольного гемопоэза.
— X-связанный рецессивный остеопетроз.
Остеопетроз X-связанный чрезвычайно редко, но тяжелый, и в мире было зарегистрировано лишь несколько случаев. В дополнение к классическим симптомам, связанным с остеопетрозом, это включает дефицит иммунитета, локальную задержку жидкости, отек ткани и аномалии в волосах, коже, ногтях и пот (эктодермальная дисплазия).
Причины
Остеопетроз может быть унаследован в аутосомно -доминантном или рецессивном типе, и очень редко в рецессивном типе X. Основным дефектом поглощения кости является недостаточная продукция или дисфункция клеток, называемых остеокластами. Эти клетки ответственны за резорбцию кости и помогают поддерживать здоровье костей, что зависит от баланса между резорбцией кости (остеокласты) и образованием костей (другие специализированные клетки, называемые остеобластами). Скелет человека полностью регенерирует каждые 10 лет. В этом контексте остеокласты необходимы для обновления костей (замена старой кости новой кости), ремоделирования костей, а также для восстановления микросхем.
Человеческие особенности, включая классические генетические заболевания, являются продуктом взаимодействия двух генов для данного состояния, один от отца, а другой от матери
Остеопетроз для взрослых наследуется как аутосомно -доминантная генетическая особенность. Доминирующие генетические нарушения возникают, когда достаточно одной мутированной копии гена достаточно, чтобы вызвать данное заболевание. Мутированная копия гена может быть унаследована от одного из родителей или может быть результатом мутационного события, которое произошло непосредственно у человека, затронутого заболеванием. Риск передачи аномальной копии гена от больного родителя потомству составляет 50% при любой беременности. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Злокачественный остеопетоз у детей наследуется как аутосомно-рецессивный генетический признак. Генетическое расстройство рецессии возникает, когда человек наследует две аномальные копии гена, по одной от каждого родителя. Если человек наследует одну нормальную и одну аномальную копию гена болезни, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомной. Риск того, что два родителя-носителя передадут неправильную копию одного и того же гена и, таким образом, родит больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск рождения ребенка-носителя, как и у родителей, составляет 50% при любой беременности. Вероятность рождения ребенка с нормальной копией гена от обоих родителей составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Х-сцепленная форма остеопетроза является рецессивной и встречается крайне редко. Х-сцепленные рецессивные заболевания вызываются аномальным геном на Х-хромосоме и в основном встречаются у мужчин. Женщины, у которых есть аномальная копия гена на одной из их Х-хромосом, являются носителями болезни: они обычно не проявляют симптомов, потому что женщины имеют две Х-хромосомы. Х-хромосома, содержащая аномальный (аномальный) ген, у него разовьется заболевание. У женщин с рецессивным расстройством типа X вероятность рождения дочери-носителя при любой беременности составляет 25 %, вероятность рождения больного сына — 25 %, а вероятность рождения здорового сына — 25 %.
Промежуточный тип остеопетроза может наследоваться как аутосомно-рецессивный или аутосомно-доминантный генетический признак.
Затронутые группы населения
В общей популяции 1 из 250 000 рождается со злокачественным остеопетозом в детстве. Более высокие показатели были обнаружены в некоторых частях Коста-Рики, Ближнего Востока, Швеции и России. Мужчины и женщины страдают в равном количестве.
Взрослый остеопетроз поражает примерно 1 из 20 000 человек. Мужчины и женщины страдают в равном количестве.
Х-сцепленный остеопетроз в основном поражает мужчин из-за того, как мутации наследуются. Из-за редкости случаев популяционные исследования не проводились.
Близкие по симптомам расстройства
Симптомы следующих заболеваний могут быть схожи с симптомами остеопетроза. Сравнения могут быть полезны при дифференциальной диагностике:
- Мелореостоз — это редкое заболевание, возникающее в результате аномального развития внешнего слоя кости (кортикального слоя), который становится гиперплотным и увеличенным. Это также влияет на окружающие мягкие ткани. Мелореостоз характеризуется деформацией одной или нескольких конечностей с болью и ограничением движений в пораженной конечности. Обычно это происходит спорадически.
- Остеопоицилоз, также известный как врожденная пятнистая множественная остеопатия, является редким заболеванием, которое может возникать в сочетании с мелореостозом. Остеопоициллез обычно можно обнаружить на рентгенограммах без явных симптомов. Диагноз чаще всего ставится в возрасте от 15 до 60 лет. Пятнистые тени появляются на рентгенограммах костей запястья и лодыжки, костей пальцев или стопы, длинных костей, таза, черепа и/или ребер. Эти пятна меньше одного сантиметра в диаметре и обычно имеют одинаковую плотность. Узелки костного роста могут увеличиваться или уменьшаться и исчезать. Остеопоициллез может передаваться по аутосомно-доминантному генетическому типу; есть также окказиональные формы.
- Несовершенный остеогенез, или болезнь «хрустального человека», представляет собой группу наследственных заболеваний соединительной ткани, характеризующихся крайней хрупкостью костей и тенденцией к переломам. Традиционно различают две формы заболевания: несовершенный остеогенез, проявляющийся после рождения, и поздний остеогенез, проявляющийся обычно в раннем детстве с более легкой симптоматикой. Однако следует помнить, что в настоящее время существует 17 форм несовершенного остеогенеза, которые различаются в зависимости от различных генетических и клинических данных.
- Почечный канальцевый остеопетоз, также известный как недостаточность карбоангидразы II типа и синдром Жибо-Ванселя, представляет собой редкое наследственное заболевание, характеризующееся множественными переломами в первые годы жизни. У инфицированных младенцев развивается аномальное накопление кислоты в организме (метаболический ацидоз), в том числе в почечных канальцах (почечный канальцевый ацидоз). Физические симптомы, связанные с заболеванием, включают: короткое телосложение, остеосклероз, гепатоспленомегалию, смещение верхних и нижних зубов (неправильный прикус), черепной гиперостоз и/или анемию. Некоторые больные дети могут иметь умственную отсталость и кальцификацию мозга. Почечный тубулярный ацидоз, остеопетоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Диагностика
Диагноз остеопетроза основывается на тщательной клинической оценке, подробном опросе пациента и различных специализированных тестах, таких как рентгенография и измерение плотности костей, число которых увеличивается. Рентгенограммы скелета очень специфичны и считаются достаточными для постановки диагноза. Результаты биохимических тестов, такие как повышенный уровень изофермента креатинкиназы ВВ и тартрат-резистентной кислой фосфатазы (TRAP), также могут помочь в постановке диагноза.
— Тесты и клинические исследования.
Генетический тест позволяет выявить мутацию более чем в 90% случаев: выявить формы остеопетроза с уникальными клиническими ассоциациями или осложнениями и определить план лечения. Биопсия кости иногда выполняется для подтверждения диагноза, но обычно ее не делают, поскольку это инвазивная процедура со значительным риском.
После постановки диагноза необходимо провести следующие анализы крови: сывороточный кальций, паратгормон, фосфор, креатинин, 25-гидроксивитамин D, общий анализ крови с дифференцировкой, изоферменты креатинкиназы (особенно изофермент креатинкиназы ВВ) и лактатдегидрогеназы. Анализ этих веществ определит необходимость докорма и направление к специалистам. Для оценки повреждения черепных нервов, гидроцефалии и сосудистых аномалий следует выполнить базовую МРТ головного мозга.
Пораженные лица должны регулярно обследоваться у офтальмолога на предмет поражения зрительного нерва и пользоваться междисциплинарным подходом, включающим эндокринологию, офтальмологию, генетику и стоматологию, с участием специалистов в области ортопедии, оториноларингологии, неврологии, нейрохирургии, нефрологии, инфекционных заболеваний и гематологии. в зависимости от ваших потребностей.
Пренатальная диагностика теоретически возможна в семьях, где выявлена генетическая мутация.
Стандартные методы лечения
В настоящее время единственным методом лечения аутосомно-рецессивного злокачественного детского остеопетроза является индивидуальная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В результате резорбция кости может быть восстановлена остеокластами донорского происхождения. Генетическое тестирование, однако, важно для определения целесообразности ТГСК, поскольку определенные специфические мутации не принесут пользы трансплантату (мутации в гене RANKL); кроме того, у некоторых пациентов (все с мутациями в гене OSTM1 и у некоторых с двумя мутациями в гене CLCN7) развивается прогрессирующая нейродегенерация, которую нельзя лечить с помощью ТГСК. При легких формах остеопетроза следует взвесить риски и преимущества, поскольку они могут не соответствовать опасным рискам ТГСК, таким как отторжение (реакция «трансплантат против хозяина»), тяжелые инфекции и очень высокие уровни кальция в крови, приводящие к значительным осложнениям в течение первого года. смертность. Кортикостероиды рассматривались у пациентов, для которых ТГСК считалась нецелесообразной, но недостаточно доказательств в поддержку их рутинного использования.
Интерферон Gamma-1b (Actimmune) был одобрен Американским Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, чтобы замедлить прогрессирование заболевания у людей с тяжелым злонамеренным остеопетрозом.Производитель Actimmune — Horizon Pharma.Inc.
Хорошее питание очень важно для пациентов с остеопетрозом, включая добавки кальция и витамина D, если уровень кальция в крови низкий.Другие методы лечения являются симптоматическими и поддерживающими лечением.Генетическое консультирование рекомендуется для семей, где возникает болезнь.
Прогноз
Тяжелые формы остеопетоза у детей связаны с ограничением продолжительности жизни, и большинство необработанных детей умирают в течение первого десятилетия из -за подавления костного мозга.Ожидаемая продолжительность начальных форм является правильной.