Что такое нейрофиброматоз?
Нейрофиброматоз (NF) представляет собой нейростированное заболевание, характеризующееся нервными опухолями и опухолями кожи. Наиболее распространенными типами нейрофиброматоза являются тип 1 и 2, оба являются аутосомно -доминантными. Нейромибулярность типа 1 (NF1), также известная как фон Recklinghausen, проявляется нейромибулярными, кофейными и кофейными пятнами, веснушками и оптическими глиомами. Нейрофиброматоз типа 2 (NF2) характеризуется двойными вестибулярными шваннасами и менингиомами. Лечение нейрофиброматоза типа 1 и 2 включает клинический мониторинг и, при необходимости, при медицинском вмешательстве.
Существует также третье связанное заболевание, называемое шванноматозом. Хотя шванноматоз может иметь много общих черт с NF1 и NF2, современные данные свидетельствуют о том, что это отдельное генетическое заболевание. Шванноматоз чаще диагностируется у взрослых в возрасте 30 лет и старше.
Признаки и симптомы
Симптомы нейрофиброматоза типа 1 включают:
- Наличие светло -коричневых пятен на коже («кофе с молоком» пятна);
- Появление двух или более невромов (размер гороха), которые могут расти на нервной ткани или под кожей
- Появление веснушек под руками или в области паха;
- Появление маленьких желто-коричневых пигментов на радужной оболочке глаз (узелки лишайника);
- опухоли вдоль зрительного нерва в глазах (зрительная глиома);
- тяжелая кривизна позвоночника (сколиоз);
- увеличение или искажение других костей в костной системе.
Симптомы NF1 индивидуальны для каждого пациента. Те, кто связан с кожей, часто присутствуют после рождения, в младенчестве и на десятые роды ребенка. Нейросалос может показаться от 10 до 15 лет. Такие симптомы, как пятна «кофе и молоко», веснушки и узелки лиш, представляют небольшую или нет угрозы для здоровья человека. Хотя невроз, как правило, является косметической проблемой для пациентов с NF1, они иногда могут вызывать психологическую тревогу. У 15% пациентов с NF1 симптомы могут серьезно ослаблять. Нейросальные возможности могут расти внутри организма, влияя на системы органов. Гормональные изменения в подростковом возрасте и/или даже беременности могут увеличить размер нейромибли. Около 50% детей с NF1 имеют проблемы с речью, трудностями в обучении, эпилепсией и гиперактивностью.
Симптомы нейрофиброматоза 2 типа включают в себя:
- опухоли вдоль восьмого черепного нерва (Schwannomas);
- шины и другие опухоли головного мозга;
- в ушах, потеря слуха и/или глухота
- катаракта в молодом возрасте;
- опухоли позвоночника;
- проблемы с балансом;
- мышечные отходы (атрофия мышц)
Опухоли образуются у пациентов с NF2, которые растут на восьмом черепном нервах и вестибюле. Эти опухоли часто вызывают давление на слуховые нервы, что приводит к потере слуха. Потеря слуха может начаться уже во время полового созревания. Тинь, головокружение, онемение лица, проблемы с балансом и хронические головные боли также могут возникнуть во время полового созревания. Онемение в других частях тела может возникнуть из -за опухолей спинного мозга.
Связанное заболевание, шванноматоз, не развивается на восьмом черепном нерве и не вызывает потери слуха. Шванноматоз в основном вызывает боль в каждой части тела. Хотя шванноматоз также может вызвать онемение, слабость или проблемы с балансом, такие как NF1 и NF2, симптомы менее серьезны.
Причины и факторы риска
NF1 является унаследованным заболеванием аутосомно -доминантным способом. Ген NF-1 расположен на хромосоме 17 и кодирует генный продукт, называемый нейрофибромином. Этот белок подвергается широкой экспрессии в различных тканях и действует как супрессовый ген рака, ингибируя продукт гена Ras. Мутация или делеция гена NF-1 приводит к нейрофиброматозу типа 1 и, следовательно, к росту многих невромов и других опухолей. В качестве аутосомно -доминантного заболевания (AD) с проникновением 100% оно применимо ко всем поколениям пациентов.
У некоторых пациентов NF2 также унаследован аутосомно -доминантным способом. Неправильный ген может быть унаследован от каждого родителя, с риском 50%, что один из родителей отдаст ген своему потомству. Некоторые пациенты с NF2 не имеют семейного анамнеза; и заболевание вызвано случайной (новой) мутацией в гене NF. Нейрофиброматоз 2 типа вызывается мутациями в гене NF2, расположенном в длинном плече хромосомы 22 (22q12.2). Ген NF2 кодирует белок, известный как мерлин (нейрофибромин 2 или шванномин), который действует как ген-супрессор опухоли. Мерлин обнаружен в шванноминовых клетках нервной системы.
Эпидемиология
Нейрофиброматоз 1 типа составляет примерно 96% всех случаев. Заболеваемость составляет 1 случай на 3000 новорожденных. Это происходит в равной степени среди polomas и гонок. 50% пациентов имеют спонтанную мутацию, а другая половина — наследственную. Пенетрантность составляет 100% с переменной экспрессией. Нейрофиброматоз типа 2 составляет примерно 3% всех случаев и имеет частоту от 1 на 33 000 до 1 на 87 410. Гендерных или расовых предубеждений нет. НФ 2 типа проявляется по-разному в разных семьях.
Патофизиология
Нейрофиброматоз 1 типа вызывается мутацией на хромосоме 17, которая кодирует цитоплазматический белок, известный как нейрофибромин. Этот белок является супрессором опухоли и поэтому служит регулятором сигналов клеточной пролиферации и дифференцировки. Дисфункция или дефицит нейрофибромина может повлиять на регуляцию и вызвать неконтролируемую пролиферацию клеток, что приводит к опухолям (нейрофибромам), характерным для NF1. Невромы, индуцированные NF-1, состоят из шванновских клеток, фибробластов, перинейрональных клеток, тучных клеток и аксонов, встроенных во внеклеточный матрикс. Другой функцией нейрофибромина является связывание с микротрубочками, которые играют роль в высвобождении и активности аденилатциклазы. Аденилатциклаза играет важную роль в когнитивной системе. Роль нейрофибромина в активности аденилатциклазы объясняет, почему у пациентов с NF1 наблюдается когнитивный дефицит.
Нейрофиброматоз 2 типа вызывается мутацией на хромосоме 22. Мутация влияет на ген-супрессор опухоли NF2. Этот ген обычно кодирует цитоплазматический белок, известный как мерлин. Нормальная функция мерлина — регулировать активность нескольких факторов роста; мутированная копия гена вызывает потерю функции мерлина. Потеря функции приводит к увеличению активности факторов роста, обычно регулируемых мерлином, что приводит к опухолям, связанным с NF2.
Диагностика
Нейрофиброматоз диагностируется на основании комбинации признаков. Чтобы детям поставили диагноз NF1, у них должны быть как минимум два из вышеперечисленных симптомов, связанных с NF1. Как правило, физикальное обследование проводится врачом, знакомым с этим заболеванием. Клиницисты могут использовать специальные лампы для осмотра кожи на наличие пятен. Клиницисты также могут полагаться на магнитно-резонансную томографию (МРТ), рентген, компьютерную томографию (КТ) и анализы крови для поиска дефектов в гене NF1.
С NF2 врачи будут уделять пристальное внимание потере слуха. Слуховые тесты, а также тесты на визуализацию используются для поиска опухолей в слуховых нервах, спинном или головном мозге и вокруг них. Аудиометрия и тестирование реакции слухового ствола могут помочь определить, правильно ли функционирует восьмой черепной нерв. Семейная история NF2 также является ключевой областью диагностики.
Генетическое тестирование также используется для диагностики заболевания. Пренатальные (предродовые) тесты помогают выявить людей, у которых в семейном анамнезе есть заболевание, но еще нет симптомов. Однако генетическое тестирование не может предсказать тяжесть нейрофиброматоза. Генетическое тестирование проводится путем прямого анализа мутаций генов или анализа сцепления. Анализ мутаций направлен на выявление специфических изменений в генах, вызывающих нейрофиброматоз. Ассоциативный анализ полезен, если анализ мутаций не дает достаточно убедительной информации. В тесте на сцепление берут образцы крови у нескольких членов семьи, чтобы проследить хромосому, несущую ген, вызывающий заболевание, на протяжении двух или более поколений. Тест на сцепление определяет, есть ли у пациента нейрофиброматоз, с точностью примерно 90%.
Лечение
Кофейно-молочные пятна и легкие невромы не требуют лечения. Хирургическое удаление может быть выполнено при симптоматических изменениях, но могут возникать рецидивы. Невромы сплетения имеют злокачественный потенциал. Риск перерождения неврином сплетения в злокачественные новообразования оболочек периферических нервов колеблется от 8% до 13%. Их следует заподозрить, если боль сохраняется более месяца, появляются новые неврологические нарушения, невринома меняется с мягкой на твердую или быстро растет. Эти злокачественные опухоли лечат обширным местным иссечением. Было показано, что иматиниб уменьшает размер нейробластом.
Крайне важно следить за любыми неврологическими изменениями и направлять их к неврологу. Эти изменения могут быть связаны с развитием опухоли. Текущее офтальмологическое обследование рекомендуется для наблюдения за развитием оптических глиом. Химиотерапия является методом выбора при глиомах зрительного нерва.
Очень важно следить за детьми на предмет трудностей в обучении и поведенческих проблем. Пациентам может быть полезно консультирование, поскольку оно поддерживает аутосомно-доминантный тип наследования заболевания.
— Нейрофиброматоз 2 типа.
Оценка слуха требуется для пациентов с нейрофиброматозом 2 типа. Офтальмологическое обследование, МРТ, аудиология и вызванные потенциалы ствола головного мозга важны для ведения этих пациентов. Хирургия по-прежнему является первой линией лечения симптоматических опухолей, но частота рецидивов составляет 44%. Можно использовать облучение, но существует повышенный риск злокачественного перерождения. Бевацизумаб, ингибитор фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGF), представляет собой моноклональное антитело и может быть использован для лечения пациентов с нейрофиброматозом типа 2. Препарат уменьшил размер опухоли в 53% случаев и улучшил слух в 57%. Пациентам с подозрением на нейрофиброматоз 2 типа необходимо провести МРТ головы и позвоночника. Очень важно делать тонкие надрезы через внутренние слуховые проходы. Лечение проводят, если опухоль давит на ствол головного мозга.
Прогноз
Прогноз для больных с НФ1 и НФ2 зависит от стадии заболевания, наличия злокачественного новообразования и степени деформации. Люди с легким заболеванием могут иметь разумную продолжительность жизни, но люди с умеренным или тяжелым заболеванием имеют низкое качество жизни. Если опухоли при НФ2 обнаруживаются поздно, результаты неудовлетворительны, а качество жизни снижается.
— Подводить итоги.
Лечение нейрофиброматоза лучше всего проводить с помощью межпрофессиональной команды, состоящей из дерматологов, неврологов, педиатров и консультантов-генетиков. Ключевым моментом является мониторинг пациента на наличие опухолей ЦНС, которые при позднем обнаружении имеют плохой прогноз. Генетическое консультирование должно быть доступно для пациентов с больным ребенком. Дерматолог, офтальмолог, нейрохирург и общий хирург должны регулярно наблюдать за пациентами, чтобы убедиться, что в организме не развиваются массовые изменения.
