Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: что это такое, симптомы, лечение, прогноз

Что такое гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз?

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — редкое, опасное для жизни состояние, вызванное гиперактивностью иммунной системы. Иммунная система является естественной защитой организма от чужеродных или инвазивных организмов или веществ. Иммунная система представляет собой сложную сеть клеток, тканей, органов и белков, которые работают вместе, чтобы поддерживать здоровье организма. При ГЛГ иммунная система реагирует на стимул или «триггер», часто на инфекцию, но реакция неэффективна и неправильна. Эта неэффективная, ненормальная реакция вызывает множество признаков и симптомов, которые, если их не лечить, могут быть потенциально опасными для жизни. Некоторые пациенты могут быть генетически предрасположены к развитию гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Это называется первичная или семейная форма. У других заболевание возникает спорадически, обычно при наличии предрасполагающего состояния или расстройства. Это называется вторичная форма. Второстепенные персонажи встречаются чаще, чем семейные. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз чаще всего поражает детей от рождения до 18 месяцев, но может поражать людей любого возраста. Ранняя диагностика и своевременное лечение очень важны.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — заболевание с различными причинами. Для описания этого состояния используется несколько названий. Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (семейный ГЛГ) относится к генетическим формам, которые вызываются аномальным вариантом гена. По состоянию на апрель 2018 года в качестве причин были идентифицированы несколько генных аномалий. Синдром активации макрофагов (SAM) — это термин, используемый для описания гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, который возникает у людей с аутоиммунным или аутовоспалительным заболеванием. Это тип вторичного ГЛГ. Наиболее распространенными заболеваниями, связанными с SAM, являются ювенильный системный артрит, болезнь Стилла у взрослых и системная красная волчанка.

Признаки и симптомы

Начало и тяжесть гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза могут сильно различаться у разных людей. Конкретные симптомы, которые развиваются, также могут широко варьироваться, хотя заболевание часто поражает многие органы. У пациентов обычно наблюдается лихорадка, сыпь, увеличение печени (гепатомегалия) и увеличение селезенки (спленомегалия). Лихорадка может быть длительной и стойкой, часто не поддающейся лечению антибиотиками. Иногда также увеличиваются лимфатические узлы (лимфаденопатия). Лимфатические узлы являются частью лимфатической системы, сети кровеносных сосудов, протоков и узлов, которые фильтруют и распределяют определенные богатые белком (лимфу) и клетки крови по всему телу. Лимфатические узлы представляют собой небольшие структуры, расположенные группами по всему телу, которые помогают фильтровать или удалять вредные вещества из организма.

Эти начальные признаки и симптомы называются неспецифическими. Это означает, что эти признаки и симптомы являются общими для многих других заболеваний или состояний, что может затруднить постановку точного диагноза.

Пациенты также могут иметь низкий уровень циркулирующих эритроцитов (анемия) и низкий уровень циркулирующих тромбоцитов (тромбоцитопения). Красные кровяные тельца снабжают организм кислородом, а тромбоциты позволяют организму образовывать сгустки (тромбы) для остановки кровотечения. Больные анемией могут испытывать утомляемость, повышенную потребность во сне, слабость, головокружение, раздражительность, головную боль, бледность кожных покровов, затрудненное дыхание (одышку) и проблемы с сердцем. Пациенты с тромбоцитопенией более склонны к образованию кровоподтеков при незначительных травмах и спонтанным кровотечениям из слизистых оболочек, особенно десен и носа.

У некоторых пациентов могут развиться неврологические симптомы, включая эпилепсию, изменения психического состояния и раздражительность, паралич некоторых черепно-мозговых нервов и проблемы с координацией произвольных движений (атаксия). У больных имеется риск развития синдрома задней обратимой энцефалопатии, который вызывает быстрое начало головных болей, нарушение сознания, судороги и нарушения зрения. Неврологические проблемы наиболее распространены при семейном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе.

Дополнительные симптомы могут возникать в зависимости от отдельных систем органов. Эти симптомы могут включать серьезные проблемы с дыханием (легочная дисфункция), тяжелое низкое кровяное давление (гипотония), воспаление печени (гепатит), проблемы с почками, пожелтение кожи и белков глаз (желтуха), отек из-за накопления жидкости. вверх, вздутие живота из-за скопления жидкости (абдоминальный асцит) и различные проблемы с кожей, включая обширное покраснение кожи из-за воспаления (эритродермия), сыпь, пятна крови (пурпура) и небольшие пятна на коже (экхимозы).

Причины и факторы риска

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз подразделяют на первичную и вторичную (приобретенную) формы. Заболевание является результатом неэффективной, аномальной реакции иммунной системы на раздражитель или «спусковой крючок». Механизмы, лежащие в основе развития признаков и симптомов, сложны. В иммунной системе наблюдается перепроизводство и чрезмерная активность клеток, называемых гистиоцитами и Т-лимфоцитами, это типы лейкоцитов, которые являются основными клетками иммунной системы и помогают организму бороться с инфекцией.

Гистиоциты (также называемые макрофагами) представляют собой крупные фагоцитирующие клетки, которые обычно играют роль в ответ на инфекции и травмы. Фагоцитарная клетка — это любая клетка-мусорщик, которая поглощает и уничтожает инвазивные микроорганизмы или клеточный мусор. Макрофаги также секретируют цитокины, белки, которые стимулируют или ингибируют другие клетки иммунной системы и способствуют воспалению в ответ на заболевание. В конце концов, перепроизводство цитокинов приводит к серьезному повреждению тканей. Макрофаги также могут ошибочно потреблять и разрушать здоровые ткани, в том числе здоровые клетки крови, что называется гемофагоцитозом. Цитотоксические лимфоциты, включая Т-клетки и естественные клетки-киллеры, не функционируют должным образом. Эти клетки уничтожают другие клетки, которые повреждены, подвержены стрессу или инфицированы. При ГЛГ цитотоксические лимфоциты неспособны элиминировать активированные макрофаги, что позволяет им аномально накапливаться в органах и тканях организма, дополнительно активируя этот неэффективный иммунный ответ. Эти аномалии в иммунной системе вызывают чрезмерное воспаление и разрушение тканей, что характерно для данного состояния.

— Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Первичный ГЛГ связан с аномальными вариантами в определенных генах. Гены предоставляют инструкции для создания белков, играющих ключевую роль во многих функциях организма. Когда ген мутирует, белковый продукт может быть дефектным, неэффективным, отсутствовать или вырабатываться в избытке. В зависимости от функции данного белка могут быть нарушены многие системы органов.

Было идентифицировано по крайней мере четыре различных гена, которые приводят к генетической предрасположенности к развитию ГЛГ. Генетическая предрасположенность означает, что у человека есть ген или гены расстройства, но расстройство не разовьется, если ему не будут способствовать другие факторы. Были идентифицированы четыре гена: PRF1 (семейный гемофагоцитоз 2 типа), UNC13D (семейный гемофагоцитоз 3 типа), STX11 (семейный гемофагоцитоз 4 типа) и STXBP2 (семейный гемофагоцитоз 1 типа).

Эти гены продуцируют белки, играющие важную роль в иммунной системе. Они играют роль в отключении или уничтожении активированных иммунных клеток, когда они больше не нужны. Из-за изменений (мутаций) в этих генах гены не производят достаточно или производят неэффективные версии этих белков. В результате активированные иммунные клетки, которые обычно были бы выключены или уничтожены, сохраняются и продолжают работать, в конечном итоге повреждая здоровые клетки и ткани.

Генетические заболевания определяются комбинацией генов данного признака, обнаруженных в отцовских и материнских хромосомах. Рецессивно наследуемые заболевания возникают, когда человек наследует один и тот же вариант гена одного и того же признака от каждого из родителей. Если человек наследует один нормальный ген и один ген болезни, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомной. Риск того, что два родителя-носителя передадут дефектный ген и, следовательно, родят больного ребенка, составляет 25% при любой беременности. Риск рождения ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при любой беременности. Вероятность того, что ребенок получит правильные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по данному признаку, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

У некоторых людей могут быть разные варианты, влияющие на каждую копию одного из генов болезни (сложные гетерозиготы), в то время как у других может быть диогенное наследование. Дигенное наследование означает, что у них есть аномальный вариант в двух разных генах, которые, как известно, связаны с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом.

У некоторых пациентов гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз является частью более широкого генетического заболевания. Эти расстройства включают: синдром Гризелли типа 2, синдром Чедиака-Хигаси, Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром, дефицит киназы Т-клеток, индуцированный интерлейкином-2, дефицит CD27, синдром Хермански-Пудлака, непереносимость белка лизина и хроническую гранулематозную болезнь. У некоторых пациентов гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз может быть единственной клинической проблемой.

— Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

У людей с вторичным (или приобретенным) ГЛГ заболевание развивается из-за усиления патологического ответа иммунной системы по неизвестным причинам. Семейный анамнез заболевания отсутствует, и известные генетические факторы не могут быть идентифицированы. Состояния, которые могут привести к гемофагоцитарному вторичному лимфогистиоцитозу, включают вирусные инфекции, особенно вирус Эпштейна-Барра, другие инфекции, включая бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, ослабленную или подавленную иммунную систему, аутоиммунные заболевания, аутовоспалительные заболевания, ревматические заболевания, такие как ювенильный идиопатический артрит, нарушения обмена веществ и раковые заболевания, такие как неходжкинская лимфома.

Точный способ, которым эти предрасполагающие состояния вызывают признаки и симптомы, и, в частности, как они вызывают неэффективный, аномальный иммунный ответ при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе, до конца не изучен.

Затронутые группы населения

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз чаще всего поражает младенцев или детей раннего возраста, но может поражать людей любого возраста. Это заболевание поражает как мальчиков, так и девочек. Взрослые мужчины немного чаще страдают, чем женщины. Точная частота и распространенность неизвестны. Редкие расстройства часто неправильно диагностируются или не диагностируются, что затрудняет определение их истинной распространенности среди населения в целом. Около 25% людей с этим расстройством имеют семейную форму.

Близкие по симптомам расстройства

Симптомы следующих заболеваний могут быть сходными с симптомами гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, и очень важно отличить от него эти заболевания.

Существует широкий спектр медицинских состояний, которые могут иметь признаки и симптомы, сходные с теми, которые наблюдаются при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. принадлежать им

• синдром Ди Джорджи (DiGeorge’s);
• болезнь Кавасаки;
• туберкулез;
• лейшманиоз;
• синдром полиорганной дисфункции;
• энцефалит;
• Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром);
• аутоиммунный лимфопролиферативный синдром;
• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
• гемолитико-уремический синдром.

Заболевания печени и некоторые инфекции также могут имитировать гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Диагностика

Диагноз основывается на выявлении характерных симптомов, подробном опросе больного, тщательном клиническом обследовании и проведении различных специализированных тестов. Были опубликованы рекомендации с подробным описанием критериев, необходимых для диагностики ГЛГ. При наличии пяти из восьми перечисленных ниже симптомов можно поставить клинический диагноз.

Эти восемь симптомов включают в себя:

• высокая температура;
• увеличение селезенки (спленомегалия);
• низкий уровень эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов (цитопения);
• аномально высокий уровень жира, называемого триглицеридом, в крови (гипертриглицеридемия) или низкий уровень определенного белка свертывания крови (гипофибриногенемия);
• разрушение клеток крови макрофагами (гемофагоцитоз) в костном мозге;
• низкая или отсутствующая активность естественных клеток-киллеров;
• аномально высокие уровни железосвязывающего белка в крови (ферритинемия);
• повышенный уровень растворимого рецептора интерлейкина-2 (sCD25), специализированного белка, который накапливается в крови при активации иммунной системы.

Поскольку симптомы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза неспецифичны, пациенты часто могут пережить длительную болезнь и быть госпитализированы до постановки диагноза.

— Тесты.

Врачи могут порекомендовать анализы крови для определения общего количества клеток крови, которые будут измерять уровни эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Анализы крови также могут показать аномально высокий уровень ферритина или высокий уровень триглицеридов. Врачи также могут использовать анализы крови для поиска признаков инфекции в крови и проводить тесты, чтобы определить, насколько хорошо свертывается кровь (тесты на свертываемость). Врачи также могут назначить анализы, позволяющие оценить состояние и функционирование печени.

Иногда может быть выполнена биопсия костного мозга (хирургическое удаление и микроскопическое исследование образца ткани) для выявления признаков гемофагоцитоза, признаков инфекции или инфекционных микроорганизмов и скопления макрофагов.

Молекулярно-генетическое тестирование может подтвердить диагноз гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у некоторых пациентов. Молекулярно-генетическое тестирование может выявить мутации в одном из четырех конкретных генов, которые, как известно, вызывают семейные формы расстройств, но доступны только в качестве диагностической услуги в специализированных лабораториях.

Стандартные методы лечения

Лечение гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза сосредоточено на конкретных симптомах, возникающих у каждого человека. Лечение может потребовать скоординированных усилий группы специалистов. Педиатры, специалисты по заболеваниям крови (гематологи), онкологи (онкологи), специалисты по иммунной системе (иммунологи), генетики (для семейных форм), социальные работники и другие медицинские работники могут нуждаться в систематическом и всестороннем планировании лечения. Психосоциальная поддержка также важна для всей семьи. Генетическое консультирование может быть полезным для выживших и их семей.

Некоторые терапевтические методы лечения и вмешательства могут варьироваться в зависимости от многих факторов, таких как основная причина заболевания; наличие или отсутствие определенных симптомов; общая тяжесть симптомов и нарушений; возраст и общее состояние здоровья человека; и/или другие предметы. Решения о применении конкретных схем лекарственного лечения и/или других методов лечения должны приниматься врачами и другими членами медицинской бригады после тщательной консультации с пациентом, исходя из специфики его случая; тщательное обсуждение потенциальных преимуществ и рисков, включая возможные побочные эффекты и долгосрочные последствия; предпочтения пациента; и другие важные факторы.

Жертв с достаточно хорошим общим состоянием здоровья можно лечить от основного заболевания, например, с помощью лекарств от инфекции или с помощью соответствующего лечения аутоиммунного заболевания или рака. Лечение основного заболевания может устранить «спусковой крючок», который привел к аномальному ответу иммунной системы.

Жертвы, состояние здоровья которых ухудшается, требуют немедленного лечения, специфичного для ГЛГ. В 1994 году Общество гистиоцитов опубликовало рекомендации по лечению этого заболевания (HLA-94). Также было опубликовано исследование 2004 года (HLA-2004), которое немного отличалось.

Эти схемы лечения включают химиотерапию и препараты, подавляющие активность иммунной системы (иммунодепрессанты). Они воздействуют на сверхактивные клетки иммунной системы и разрушают их, уменьшая опасное для жизни воспаление, характерное для гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза.

После первоначального лечения, которое длится около 8 недель, пациенты постепенно отказываются от приема других лекарств. Если пострадавшие люди плохо реагируют на это лечение, может быть рекомендована аллогенная трансплантация стволовых клеток. Это лечение также рекомендуется для людей с известными мутациями GLH, изменениями в центральной нервной системе и раком крови (гематологические злокачественные новообразования), которые не поддаются лечению.

Аллогенная трансплантация стволовых клеток — это процедура, при которой стволовые клетки больного человека замещаются стволовыми клетками соответствующего здорового донора. Стволовые клетки — это особые клетки костного мозга, которые производят различные типы клеток крови (например, эритроциты, лейкоциты, тромбоциты).

Пациенты получают высокие дозы химиотерапии или облучения для разрушения стволовых клеток. Затем стволовые клетки заменяют донорскими клетками. Аллогенная трансплантация стволовых клеток является процедурой с высоким риском и потенциальными побочными эффектами.

Некоторым пациентам может потребоваться переливание крови из-за низкого уровня циркулирующих эритроцитов или тромбоцитов. Некоторые врачи могут порекомендовать антибиотики для предотвращения инфекции (профилактическая терапия).

В 2018 году Гамифант (эмапалумаб) был одобрен для лечения детей и взрослых пациентов с первичным ГЛГ с рефрактерным, рецидивирующим или прогрессирующим заболеванием или с непереносимостью традиционной терапии ГЛГ.

Прогноз

Общая летальность составляет 50%. Злокачественный ГЛГ был неблагоприятным прогностическим фактором: половина пациентов умирала через 1,4 месяца по сравнению с 22,8 месяцами для пациентов с ГЛГ, не связанным с опухолью.

Вторичный ГЛГ может разрешаться спонтанно в некоторых случаях, поскольку пациенты могут полностью выздороветь только при поддерживающей терапии (например, только внутривенном введении иммуноглобулина). Однако длительная ремиссия без цитотоксического и иммунодепрессивного лечения маловероятна у большинства взрослых с ГЛГ и у пациентов с поражением центральной нервной системы (головного и/или спинного мозга).