Диагностика и лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры

Тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) — патология свертывающей системы крови, характеризующаяся падением числа тромбоцитов ниже 150 х 10 9 /л, при норме 200-400 из 10 9 /л с геморрагической сыпью.

Общие сведения

Гематологические диагнозы обычно трудно обнаружить на ранней стадии. Они не дают четких объективных симптомов, а видимые самому больному признаки некоторое время не доставляют особого дискомфорта. Однако есть исключения; они с самого начала сопровождаются четкими клиническими симптомами.

По частоте тромбоцитопеническая пурпура занимает первое место среди других геморрагических диатезов. Заболевание обычно проявляется в детском возрасте (с пиком в дошкольном и дошкольном периоде). У подростков и взрослых эта патология в 2-3 раза чаще встречается у женщин.

Болезнь нестойкая. Критическое кровотечение может возникнуть в любой момент и стоить больному жизни. По этой причине нельзя откладывать исследование. Задача диагностики и лечения таких больных возлагается на гематолога. Как правило, все меры принимаются в стационаре. Лечение заключается в назначении кортикостероидов, препаратов, снижающих силу иммунного ответа и естественным образом стимулирующих кроветворение.

Это не быстрый процесс, занимает от 2 до 6 недель. После этого рекомендуются регулярные осмотры у специалиста. Прогноз зависит от формы расстройства, качества применяемого лечения и своевременности вмешательства.

Патогенез

Механизм ТТП заключается в неиммунном разрушении тромбоцитов. Голые тромбоциты и фибрин накапливаются в нескольких мелких сосудах и повреждают проходящие тромбоциты и эритроциты, вызывая значительную (механическую) тромбоцитопению и анемию. Тромбоциты также расходуются в виде нескольких небольших сгустков. В некоторых органах образуются умеренные сгустки фактора Виллебранда (WF) (без стенки сосуда с гранулоцитарным инфильтратом, как при васкулите), в основном возникающие в артериокапиллярных соединениях, известные как тромботическая микроангиопатия. Мозг, сердце и особенно почки наиболее уязвимы. ТТП в основном различают по относительной степени почечной недостаточности.

Причины

В большинстве случаев причину тромбоцитопенической пурпуры установить не удается, хотя ученым удалось установить, что генетические дефекты не играют большой роли в ее развитии. Иногда это вызвано наследственной проблемой производства тромбоцитов в организме или снижением количества ферментов цикла Кребса, но это единичные сообщения. Наиболее вероятные причины, которые могут вызвать фиолетовый цвет, следующие:

• нарушения в работе системы кроветворения вследствие развития апластической анемии;
• поражение костного мозга опухолью;
• Вредное влияние радиации на организм человека, вызывающее нарушение миелопоэза — процесса развития и созревания кроветворных элементов;
• Бактериальные или вирусные инфекции (статистика показывает, что 40 процентов случаев болезни Верлхоффа вызваны ими);
• Сосудистая операция, которая может механически повредить тромбоциты;
• патологическая реакция организма на введение гамма-глобулина;
• использование некоторых противозачаточных препаратов;
• химиотерапия в лечении опухолевых заболеваний.

Аутоиммунный коллагеноз, длительный застой крови или беременность (не подтвержденные многими учеными и врачами, и поэтому о них редко сообщают) также могут инициировать заболевание у взрослых.

Много случаев неясного происхождения. К известным причинам относятся:

• Иммунодепрессанты (например, циклоспорин) и препараты, используемые в противораковой химиотерапии (например, митомицин С)
• Беременность (часто неотличимая от тяжелой преэклампсии или эклампсии)
• Геморрагический колит, вызванный присутствием Escherichia coli O157: H7 или E. палочка O104: H4

Предрасполагающим фактором у многих пациентов является врожденный или приобретенный дефицит фермента плазмы ADAMTS13, который расщепляет PV, тем самым устраняя аномально большие мультимеры PV, которые могут вызывать тромбоцитарные сгустки.

Классификация

Классификация тромбоцитопенической пурпуры учитывает ее этиологические, патогенетические и клинические особенности. Различают несколько вариантов — идиопатическая (болезнь Верльгофа), изо-, транс-, гетеро- и аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, симптомокомплекс Верльгофа (симптоматическая тромбоцитопения).

Различают острую, хроническую и рецидивирующую формы. Острая форма чаще встречается у детей и длится до 6 мес с нормализацией числа тромбоцитов и отсутствием рецидивов. Хроническая форма длится более 6 мес и чаще встречается у взрослых пациентов; рецидивирующая форма носит циклический характер с повторяющимися эпизодами тромбоцитопении после нормализации тромбоцитов.

По степени тяжести тромбоцитопения классифицируется на:

• легкая тромбоцитопения — количество тромбоцитов от 100 до 150 х 10 9 /л;
• Умеренная тромбоцитопения — количество тромбоцитов от 50 до 100 х 10 9 /л;
• выраженная тромбоцитопения – количество тромбоцитов в крови менее 50 х 10 9 /л.

В зависимости от причины и механизма заболевания оно принимает различные формы:

• наследственный;
• продуктивный;
• разрушительный;
• потребление;
• перераспределение;
• разведение.

Симптомы и клинические проявления

Клинические проявления зависят от конкретной формы, но в незначительной степени. Приблизительный всегда идентичен:

• Геморрагическая сыпь. Она лежит в основе клиники тромбоцитопенической пурпуры. Проще говоря, это небольшие кровоизлияния. Обычно подкожные, располагаются в наружных слоях дермы, а потому хорошо видны даже невооруженным глазом. Экхимозы (кровоподтеки) множественные. Средний размер одиночного пятна от 1 до 10 мм, редко больше. Цвет варьируется от слегка розового до пурпурного, алого. Большие синяки и гематомы проявляются в виде высыпаний. Располагается на наружной поверхности конечностей. Живот, паховая область. Реже — туловище, голова и лицо. Со временем отдельные очаги могут сливаться, образуя один очаг поражения. Типичный клинический симптом возникает с начала заболевания и хорошо виден. Учитывая, что геморрагическая сыпь почти всегда является проявлением пурпуры, в первую очередь подозревают именно это состояние.
• Кровотечение из слизистых оболочек. Хорошо видны при визуальном осмотре ротовой полости. Поражаются небо и миндалины. Изменения десен, век и носа. Возможны длительные малоинтенсивные кровотечения при гигиенических процедурах. Часто вообще не требуется никакого провоцирующего агента.
• Естественный менструальный цикл сопровождается интенсивным выделением крови. Это называется меноррагии, с ее склонностью к сбоям, высок риск критической, фатальной аномалии. Женщина с тромбоцитопенической пурпурой должна постоянно находиться под наблюдением гинеколога (кроме специалиста).
• Острые состояния сопровождаются спонтанными кровотечениями без причины. Риск смерти реален, и если не начать лечение, он только увеличивается с каждым днем.
• Кровоизлияние в склеру. Это может свидетельствовать о риске наиболее тяжелого и наиболее опасного осложнения тромбоцитопенической пурпуры — кровоизлияния в мозг. Обычно он возникает внезапно и быстро прогрессирует. Клинически кровоизлияние в мозг проявляется головной болью, головокружением, судорогами, рвотой и очаговой неврологической симптоматикой. Исход кровоизлияния в мозг зависит от объема, локализации патологического процесса, своевременной диагностики и правильной терапии.
• Тромбоцитопеническая пурпура характеризуется кровотечением из слизистых оболочек. Они часто бывают обильными, вызывая тяжелую, опасную для жизни геморрагическую анемию. Кровотечение из слизистой оболочки носа чаще всего встречается у детей. Кровотечение из десен обычно менее обильное, но оно также может стать опасным при удалении зуба, особенно у пациентов с невыявленным заболеванием. Кровотечение после удаления зуба при тромбоцитопенической пурпуре возникает сразу после операции и не рецидивирует после прекращения лечения, в отличие от позднего, отсроченного кровотечения при гемофилии. У девочек в подростковом возрасте возможны тяжелые мено- и метроррагии. Реже наблюдаются кровотечения из желудочно-кишечного тракта и почек.

Форма препарата вызывает симптомы вялости, и больные не всегда обращаются в этом случае за медицинской помощью. В 98% случаев патологический процесс проходит самостоятельно. Без лечения, через недели или месяцы. Но риск остается, поэтому даже в этой ситуации не стоит расслабляться. Возможны массивные внутренние кровотечения, в том числе желудочно-кишечные кровотечения, расположенные в структурах головного мозга. Таким образом, шансы на выживание более чем туманны, поскольку такие состояния трудно поддаются лечению нарушениями свертываемости крови.

Помимо описанных выше симптомов, тахикардия возникает при нормальном артериальном давлении. Это результат уменьшения объема крови, циркулирующей в организме. Анемия является типичным последствием тромбоцитопенической пурпуры. Снижение гемоглобина и, следовательно, качества клеточного дыхания. Начинается практически сразу после выявления патологического процесса и накладывает на клиническую картину дополнительное клеймо. В зависимости от формы заболевания требуется терапия препаратами железа или витамином В12. Симптоматика типична, но ее нелегко распознать.

Диагностика

О тромбоцитопении у детей и взрослых свидетельствует снижение числа тромбоцитов в крови. Для постановки точного диагноза и назначения соответствующего лечения дополнительные исследования доступны в каждой современной гематологической клинике:

• Общий анализ крови;
• оценка времени кровотечения по Дюку;
• пункция красного костного мозга (для исследования системы кроветворения);
• определение времени свертывания крови;
• генетические тесты (проводятся при подозрении на наследственную тромбоцитопению);
• анализ крови на антитела (для проверки соотношения антител к тромбоцитам);
• УЗИ (позволяет изучить плотность и структуру внутренних органов, определить размеры печени, селезенки);
• МРТ (для послойного изображения сосудов и внутренних органов).

Кроме того, они используют:

• Скрининг антифосфолипидного синдрома;
• антитела к щитовидной железе и тесты функции щитовидной железы:
• анализы по специальным показаниям: количественное или качественное определение ДНК (РНК) вирусов гепатита А, В, С, D, G; ДНК цитомегаловируса; Вирус Эпштейна-Барра; антитела против вирусов гепатита В (анти-HBsAg) и других вирусов или бактерий.

Лабораторные исследования

Характерно уменьшение количества тромбоцитов до отдельных тромбоцитов в препарате и удлинение времени кровотечения. Продолжительность кровотечения не всегда соответствует степени тромбоцитопении, так как зависит не только от количества тромбоцитов, но и от их качественных характеристик. Ретракция кровяного сгустка значительно снижена или отсутствует. Во-вторых (в результате тромбоцитопении) изменяются плазменные и коагуляционные свойства крови, что проявляется недостаточным образованием тромбопластина вследствие дефицита 3-го тромбоцитарного фактора.

Нарушение образования тромбопластина снижает расход протромбина при свертывании крови. В ряде случаев при тромбоцитопенической пурпуре во время криза отмечают активацию фибринолитической системы и повышение активности антикоагулянтов (антитромбина, гепарина). Все больные тромбоцитопенией имеют низкий уровень серотонина в крови.

Эндотелиальные пробы (жгут, щипок, укол молотком) положительны при гематологическом кризе. Изменения красной крови и лейкограммы (при отсутствии кровопотери) отсутствуют. Исследование красного костного мозга обычно показывает нормальные или повышенные мегакариоциты.

Диагноз тромбоцитопенической пурпуры ставится на основании характерной клинической картины и результатов лабораторных исследований.

• Кровоизлияния на коже и слизистых оболочках (от петехий до обширных эхемозов)
• Кровотечения из слизистых оболочек носа, десен, матки и др.
• Положительные тесты эндотелиальной функции

• Тромбоцитопения
• Время кровотечения удлиняется
• Снижение скорости ретракции кровяного сгустка

Дифференциальная диагностика

Тромбоцитопеническую пурпуру необходимо дифференцировать с острым лейкозом, гипо- или аплазией красного костного мозга, системной красной волчанкой и тромбоцитопатиями:

• При гипо- и апластических состояниях в анализах крови выявляют панцитопению. Красная точка костного мозга бедна клеточными элементами.
• Метаплазия ворсинок красного костного мозга является основным критерием острого лейкоза.
• Тромбоцитопеническая пурпура может быть проявлением диссеминированного заболевания соединительной ткани, чаще всего системной красной волчанки. В этом случае необходимо опираться на результаты иммунологических тестов. Высокий титр антинуклеарного фактора и наличие LE-клеток свидетельствуют о системной красной волчанке.
• Основное отличие тромбоцитопенической пурпуры от тромбоцитопатий заключается в снижении числа тромбоцитов.

Особенности терапии

Терапия больных ИТП строится на индивидуальном подходе к каждому случаю. Необходимость лечения определяется необходимостью достижения и поддержания безопасного числа тромбоцитов, поскольку при глубокой тромбоцитопении возможно опасное для жизни кровотечение. Такие факторы, как степень кровотечения (тяжесть геморрагического синдрома), сопутствующие заболевания и т. д., также определяют специфическую терапию.

Например, если количество тромбоцитов у вас не слишком низкое, нет признаков кожного кровотечения или оно постепенно уменьшается, и нет сильного кровотечения, может быть рекомендовано просто тщательное наблюдение за пациентом.

Однако в более тяжелых случаях необходимо лечение. Глюкокортикоидные гормоны (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон) часто используются в качестве терапии первой линии. Однако их длительное применение связано с нежелательными побочными эффектами. Внутривенные иммуноглобулины (пентаглобин, октагам и др.) также могут быть использованы для предотвращения повышенного разрушения тромбоцитов.

Если болезнь продолжает возвращаться и не поддается лечению, пациентам может быть показано удаление селезенки (спленэктомия). Эта процедура эффективна в большинстве случаев, но сопряжена с риском и ослабляет иммунитет организма. Поэтому его часто избегают, особенно у детей.

«Энплейт (ромиплостим) произвел революцию в лечении многих пациентов с хронической и рецидивирующей ИТП за последние 10–15 лет.» Энплет стимулирует повышенную выработку тромбоцитов, обладает высокой эффективностью, быстрым действием и хорошей переносимостью. Еще одним препаратом, эффективным при хронической форме заболевания, является Револейд (элтромбопаг). Оба препарата сохраняют эффективность даже при длительном применении, их можно применять амбулаторно («Энплейт» вводят подкожно, «Револейд» применяют в виде таблеток), но высокая стоимость пока ограничивает их применение.

Иногда используются другие лекарства, такие как иммунодепрессанты (мабтера, азатиоприн и др.). Ангиопротекторные препараты могут быть использованы для улучшения здоровья сосудов. Есть и другие варианты лечения, которые можно подобрать индивидуально. Переливание донорских тромбоцитов не рекомендуется, за исключением угрожающих жизни кровотечений, поскольку такие переливания увеличивают образование антитромбоцитарных антител.

Пациенты с ИМП должны соблюдать определенные ограничения, особенно в период обострений. Они должны избегать любых травм (что сильно ограничивает их возможности заниматься спортом); прием аспирина и других препаратов, снижающих свертываемость крови; контакт с аллергенами, чрезмерное пребывание на солнце, прививки и т. д.

Плазмаферез

Без лечения ТТП почти всегда приводит к летальному исходу. Однако благодаря плазмаферезу более 85% больных полностью выздоравливают. Плазмаферез продолжают ежедневно до разрешения симптомов активной стадии заболевания, на что указывает нормальный уровень тромбоцитов, что может занять от нескольких дней до нескольких недель. Взрослым с ТТП также назначают кортикостероиды.

У большинства пациентов наблюдается только один эпизод ТТП. Однако рецидивы возникают примерно у 40% пациентов с тяжелым дефицитом ADAMTS13 из-за ингибитора аутоантител. Более интенсивная иммуносупрессия ритуксимабом может быть эффективной у пациентов с рецидивами. Пациентов следует немедленно обследовать, если симптомы указывают на рецидив.

Возможные осложнения

Одним из наиболее вероятных является массивное желудочно-кишечное кровотечение. Геморрагический инсульт также не редкость, особенно при остром течении заболевания. Возможна отслойка сетчатки. В любом случае, результатом без хорошей терапии будет смерть или инвалидность. Не всегда, но риск такого сценария крайне высок.

Профилактика

Первичная профилактика не разработана. Вторичная профилактика ограничивается предотвращением рецидивов.

При вакцинации детей с тромбоцитопенической пурпурой необходим индивидуальный подход и особая осторожность. Школьники должны быть освобождены от физических упражнений, следует избегать пребывания на солнце. Пациентов не следует лечить препаратами, подавляющими агрегацию тромбоцитов (например, салицилаты, индометацин, барбитураты, кофеин, карбенициллин, нитрофураны и т. д.), чтобы предотвратить возникновение геморрагического синдрома. После выписки из стационара дети должны находиться под наблюдением в течение 5 лет. Анализ крови с подсчетом тромбоцитов желательно сдавать раз в 7 дней, а затем ежемесячно (при ремиссии). Обязателен анализ крови после каждого заболевания.

Профилактика тромбоцитопении у взрослых возможна только тогда, когда известны ее причины. Например, если заболевание вызвано лекарствами, их следует избегать. Например, если ваша болезнь вызвана злоупотреблением алкоголем, вам следует навсегда отказаться от алкоголя. Пациенты, у которых развилась тромбоцитопения, должны каждые шесть месяцев проходить общий анализ крови.

Прогноз

Результатом тромбоцитопенической пурпуры может быть выздоровление, клиническая ремиссия без нормальных лабораторных показателей, хроническое рецидивирующее течение с геморрагическими кризами, в редких случаях смерть от кровоизлияния в мозг (1-2%). Благодаря современному лечению прогноз для жизни в большинстве случаев благоприятный.