Что такое Синдром Марфана: описание патологии и варианты лечения

Синдром Марфана — наследственная аутосомно-доминантная патология соединительной ткани.

Общие данные

Этот синдром был открыт в 1875 году американским офтальмологом Э. Уильямсом. У брата и сестры, которые были высокими и с рождения имели чрезмерную подвижность суставов, он обнаружил полный вывих хрусталика из его нормального положения. Несколько лет спустя педиатр из Франции А. Марфан наблюдал за 5-летней девочкой с прогрессирующими костными аномалиями, чрезмерно удлиненными конечностями и «паучьими пальцами». Он дал четкое описание патологии, которая привела к тому, что команда была названа его именем.

Распространенность синдрома Марфана среди населения невысока: по данным различных авторов, он составляет 1 из 10 000-20 000 человек, без расового или гендерного детерминизма.

По данным Национального фонда синдрома Марфана США, в США около 200 000 человек страдают этим заболеванием, и только половине из них был поставлен диагноз. Представители фонда активно информируют общественность о симптомах болезни, чтобы люди могли обратиться за медицинской помощью, ведь болезнь встречается гораздо чаще, чем многие думают.

Синдром Марфана развивается из-за дефекта (изменения) гена, определяющего структуру фибрина, играющего огромную роль в соединительной ткани. Человек с синдромом Марфана рождается с этим расстройством, даже если он не встречается в жизни. Хотя у каждого человека с синдромом Марфана есть дефект в определенном гене, изменения являются семейными, и не все могут испытывать похожие симптомы в одинаковой степени. Это известно как предположение о том, что дефектный ген проявляется в разной степени от человека к человеку.

Дефектный ген может передаваться по наследству: вероятность унаследовать болезнь от родителя с синдромом Марфана составляет 50%. Иногда новый генный дефект возникает при соединении сперматозоидов и яйцеклеток, и у здоровых родителей один шанс из 10 000 родить ребенка с синдромом Марфана. Примерно в 25% случаев происходит самопроизвольное изменение во время зачатия.

Известные люди с синдромом Марфана

Название синдрома Марфана произошло от имени педиатра, который наблюдал за девочкой с этим заболеванием в течение 20 лет. Есть много интересных фактов о людях, имеющих отличительные особенности патологии. Первая модель (Лесли Хорнби — «Твигги»), которая была прототипом для всех излишне худых моделей, принадлежала команде Marfan. Наиболее известные личности с такими отзывами:

• Президент А. Линкольн,
• скрипач Н. Паганини,
• писатель Х. Андерсен,
• композитор С. Рахманинов,
• Золотой призер Олимпийских игр М. Фелпс.

Распространенность симптомокомплекса среди многих одаренных людей предполагает, что он наделяет их необычными способностями.

Патогенез

Синдром Марфана — это генетически детерминированное заболевание, характеризующееся повреждением или недоразвитием соединительнотканных волокон во время эмбриогенеза и проявляющееся дисфункциональными изменениями зрительного анализатора, костно-суставной и сердечно-сосудистой систем.

Синдром обычно передается от родителей детям по аутосомно-доминантному типу. В некоторых случаях это результат мутации в гене, кодирующем синтез фибриллина, и влияет на формирование нескольких фенотипических признаков одновременно.

Генетические изменения — мутации происходят под влиянием негативных эндогенных и экзогенных факторов. Белок фибриллин — важный компонент многих структур тела. В случае его дефицита соединительная ткань теряет свою прочность и эластичность, что отражается на состоянии сосудистой стенки, связочного и суставного аппарата.

Синдром Марфана — это врожденная аномалия, характеризующаяся следующими генетическими характеристиками:

• аутосомно-доминантное наследование, при котором пациенты встречаются в каждом поколении;
• выраженный плейотропизм — действие многих генов;
• Вариабельная экспрессия — степень развития признака, контролируемого данным геном;
• высокая пенетрантность — вероятность фенотипического выражения признака в присутствии данного гена.

Причины

Команда разрабатывает результат мутации в гене, который кодирует биосинтез определенного белка, называемого фибриллином, важной матричной структуры, которая делает волокна соединительной ткани гибкими и сократительными. Мутация возникает спонтанно во время оплодотворения яйцеклетки или сперматозоидов. Дефицит фибриллина нарушает формирование волокон. Они перестают быть прочными и гибкими, становятся излишне эластичными и менее устойчивыми к деформации. Наиболее подвержены повреждениям кровеносные сосуды и связки.

Фибриллин необходим для функционирования коричной связки, через которую хрусталик соединяется с цилиарным телом. В случае белковой недостаточности эта связка ослабляется, что проявляется миопией, подвывихом хрусталика, вторичной глаукомой и снижением остроты зрения. Помимо зрительного анализатора, белок фибриллин находится в связках аорты и делает ее устойчивой к нагрузкам. При ослаблении этих связок сосуд расширяется и его стенки расслаиваются. Такие изменения губительны для человека. При синдроме Марфана митральный клапан часто повреждается, что требует хирургической коррекции.

Широкий фенотипический спектр синдрома Марфана (от легких, трудно отличимых от нормальных, до тяжелых, быстро прогрессирующих форм) является результатом разнообразия мутаций в гене FBN1 (более 1000 вариантов), а также наличия мутаций в других генах. (например, в трансформирующем факторе роста TGFBR-2). Генетическое тестирование выявляет семейную наследственность в 75% случаев Марфана и первичную мутацию в других. Риск рождения ребенка с синдромом Марфана увеличивается с возрастом отца (особенно после 35 лет).

• Легкая — у пациентов наблюдаются незначительные изменения в 1 или 2 системах организма;
• тяжелая — незначительные отклонения в 3 системах или характерные патологические нарушения как минимум в 1 системе.

Характер командного курса:

• Прогрессирующий — патология со временем нарастает и усугубляется,
• Стабильный — симптомы заболевания не меняются на протяжении многих лет наблюдения.

• семейный — наследуется по аутосомно-доминантному типу;
• Спорадическая форма — синдром вызван случайной мутацией гена во время оплодотворения.

Симптомы и клинические проявления

Синдром Марфана может проявляться по-разному у разных людей. У некоторых людей есть очень четкие признаки этого типа заболевания, в то время как у других есть только легкие симптомы. Симптомы обычно прогрессируют с возрастом. Симптомы заболевания зависят от того, какие системы и органы в организме поражены, поэтому симптомы могут незначительно отличаться.

Для синдрома Марфана характерны:

• комбинированное поражение скелета, глаз, кровеносной и нервной систем;
• разнообразие проявлений, разное время появления первых симптомов болезни;
• хроническое и прогрессирующее течение.

Высокий уровень выброса адреналина, характерный для синдрома Марфана, может способствовать постоянному нервному возбуждению, гиперактивности, а иногда и развитию незаурядных способностей и умственной работоспособности.

Вот некоторые из основных характеристик людей с синдромом Марфана:

• Скелет. Человек с синдромом Марфана обычно очень высокий и худой. Поскольку синдром Марфана сопровождается удлинением костей скелета: туловища, рук, ног, пальцев рук и ног, они могут быть непропорционально длинными. Человек с синдромом Марфана часто имеет длинное узкое лицо, а его верхняя губа может быть искривлена ​​из-за зубов. Другие аномалии скелета включают измененную грудину (грудную кость), которая выступает или зигзагообразно выступает, искривление позвоночника (сколиоз) и плоскостопие. Мальчики с синдромом Марфана имеют среднюю длину тела при рождении 53 см и окончательный рост 191 см; девочки 52,5 см и 175 см соответственно.
• Глаза. Более половины всех людей с синдромом Марфана имеют смещение одного из двух хрустальных линз в глазу. Хрусталик глаза может быть немного выше обычного и смещен в сторону. Смещение может быть минимальным или серьезным и видимым. Отслоение сетчатки — серьезное осложнение. Многие люди с синдромом Марфана близоруки, у них может развиться глаукома (высокое внутриглазное давление) или катаракта.
• Сердце и кровеносные сосуды (сердечно-сосудистая система). У большинства людей с синдромом Марфана есть аномалии в работе сердца и кровеносных сосудов. Из-за дефекта соединительной ткани стенка аорты (большая артерия, по которой кровь от сердца к телу) может стать ослабленной и растянутой. Этот процесс называется дилатацией аорты. Расширение аорты — увеличивает риск разрыва аорты, что приводит к серьезным проблемам с сердцем, а иногда и к внезапной смерти. Иногда могут развиваться пороки сердечного клапана. В большинстве случаев определенные клапаны могут вызывать «шум в сердце», который врач может услышать через стетоскоп. Небольшие пороки сердца могут не вызывать симптомов, но более крупные могут вызывать затрудненное дыхание, усталость и сильное сердцебиение (очень быстрое или нерегулярное сердцебиение).
• Нервная система — головной и спинной мозг окружены жидкостью; вокруг них находится мембрана, называемая твердой мозговой оболочкой, которая состоит из соединительной ткани. По мере того как люди с синдромом Марфана стареют, твердая мозговая оболочка часто становится слабой и растягивается. Это называется дуралюминиевая эктазия. Эти изменения могут вызвать легкий дискомфорт или привести к боли или боли в животе, неподвижности или слабости в ногах.
• Кожа. Большинство людей с синдромом Марфана растягивают кожу, даже не меняя веса. Это может произойти в любом возрасте и не опасно. Однако люди с синдромом Марфана имеют повышенный риск развития брюшной или паховой грыжи, при которой образуется выпуклость, содержащая часть кишечника.
• Легкие. В то время как аномалии соединительной ткани делают маленькие воздушные мешочки в легких менее гибкими, люди с синдромом Марфана обычно не испытывают серьезных проблем с легкими. Однако, если эти маленькие воздушные мешочки удлиняются или набухают, риск коллапса легких может возрасти. В редких случаях люди с синдромом Марфана могут испытывать проблемы с дыханием во время сна, такие как храп или синдром апноэ (нарушения сна возникают в течение короткого периода времени, когда дыхание останавливается).
• Самый опасный и скрытый симптом заболевания — поражение аорты, самой большой артерии организма, по которой кровь отходит от сердца. У пациентов с синдромом Марфана аорта расширяется и может разорваться. Это может привести к внезапной смерти в раннем возрасте.

Человек с чертами, напоминающими синдром Марфана, должен пройти обследование у нескольких специалистов, в том числе офтальмолог, кардиолог и ортопед.

Диагностика

Критерии диагностики синдрома Марфана были разработаны в 1986 году Американским фондом Марфана. Пациент обычно проходит комплексное обследование у хирурга, офтальмолога и кардиолога. Диагноз синдрома Марфана основывается на семейном анамнезе, типичном физикальном обследовании, результатах ЭКГ и ЭхоКГ, офтальмологических и радиологических исследованиях, молекулярно-генетическом анализе и лабораторных исследованиях.

Непропорциональные конечности, высокий рост, удлиненная голова, длинные «паучьи» пальцы, деформированная грудь, искривленный позвоночник, ранняя глаукома, отслоение сетчатки, миопия, астигматизм, вывих хрусталика, слишком глубоко посаженные глаза — могут указывать на заболевание. Также оценивается состояние митрального и аортального клапана пациента, а также наличие или отсутствие семейного наличия синдрома.

1. Диагностические критерии синдрома Марфана основаны на характерных изменениях в различных системах и органах; основные (большие):

• Расширение / расслоение корня восходящей аорты, эктопия хрусталика и эктазия твердой мозговой оболочки;
• килевидная / коронковидная деформация грудной клетки, требующая хирургического вмешательства;
• отношение длины верхней части тела к длине нижней части тела 1,05; сколиоз (> 20˚) или спондилолистез
  20˚) или спондилолистез; ограничение разгибания в локтевом суставе (11%).

1. Фенотипические диагностические тесты также используются для определения:

• Отношение кисти к росту (при синдроме Марфана>.
  11%);
• Длина среднего пальца (>
  10 см);
• Индекс телосложения Варга — (масса тела, г / (рост, см) x2 — возраст, лет / 100, должно быть 5 см) восходящей части и расслоения аорты.

1. ЭКГ при синдроме Марфана может выявить:

• нарушение сердечного ритма, выраженная гипертрофия сердечной мышцы;
• ЭхоКГ выявляет клапанную недостаточность, увеличение размера левого желудочка, пролапс митрального клапана, разрыв аорты и дилатацию аорты.

1. Рентген грудной клетки показывает расширение корня и дуги аорты и увеличение размера сердца;
2. Компьютерная томография и МРТ сердца и сосудов показывают расширение аорты и аневризмы.
3. Аортография показана при подозрении на аневризмы и расслоение аорты. Эктомию хрусталика уточняют с помощью биомикроскопии и офтальмоскопии; выпуклость вертлужной впадины определяется при рентгенографии бедер; дуральная эктазия определяется МРТ позвоночника.
4. При синдроме Марфана наблюдается увеличение (в 2 и более раз) почечной экскреции метаболитов соединительной ткани: аминогликанов глюкозы и их фракций. Метод прямого автоматического секвенирования ДНК позволяет генетически идентифицировать мутации в гене FBN1.

Обязательно: УЗИ внутренних органов, биомикроскопия и офтальмоскопия, молекулярно-генетический анализ. Анализ крови и мочи также выявляет общие признаки воспаления. Химический анализ крови выявляет нарушение функции того или иного органа, вызванное патологическим процессом, определяет происхождение заболевания и правильное лечение.

Дифференциальная диагностика необходима с заболеваниями, напоминающими синдром Марфана: гомоцистинурия, врожденная спастическая арахнодактилия (синдром Билса), наследственная артроофтальмопатия (синдром Стиклера), МАСС-синдром, синдром Элерса-Данлоса, Лоис-Дитца, Спринцена-Гольдберга, семейная эктопия хрусталика и др.

Особенности терапии

Синдром Марфана — неизлечимое заболевание. Этиотропного лечения этого заболевания не существует, так как невозможно заменить гены у ребенка. Пациентам проводится симптоматическое лечение, направленное на облегчение общего состояния, устранение симптомов и предотвращение тяжелых осложнений.

Методы лечения заболеваний:

• Прием лекарств. В терапию входят антикоагулянты, адреноблокаторы, антиаритмические препараты и др .;
• Операция показана при пороках сердца и аорты. Возможно протезирование клапанного аппарата;
• Нормализация зрения достигается за счет коррекции близорукости, катаракты и глаукомы. Иногда возникает необходимость в имплантации искусственного хрусталика;
• тракция (при сколиозе);
• операции при травмах позвоночника и суставов (эндопротезирование, удаление межпозвонковых грыж, протезирование);
• физиотерапия и физиотерапия;
• Если поражены легкие, их дренируют.

При снижении остроты зрения пациентам с офтальмологическими заболеваниями назначают постоянное ношение очков или контактных линз.

• кардиохирургия и хирургия аорты — замена аортального клапана и сердца, реконструктивная и пластическая хирургия,
• Глазная хирургия — лазерная коррекция миопии, замена хрусталика, удаление глаукомы,
• хирургическая коррекция скелета — пластическая коррекция грудной клетки при деформации воронки, стабилизация позвоночника, протезирование крупных суставов.

Физическая терапия и физиотерапия показаны людям с марфаноидным фенотипом.

Прогноз

Прогноз синдрома Марфана неубедителен. Это зависит от состояния системы кровообращения, глаз и опорно-двигательного аппарата пациента. С помощью диагностических критериев врачи могут поставить диагноз и при необходимости назначить лечение.

«В настоящее время пациенты с синдромом Марфана, если им вовремя поставлен диагноз и вылечены, имеют хорошие шансы дожить до старости. Но многие люди все еще умирают, потому что их болезнь не диагностирована», — сказала Кэролайн Леверинг, президент Национального комитета по синдрому Марфана. Фонд в США.

Своевременное кардиохирургическое вмешательство может улучшить качество жизни пациентов и вернуть их к работе. При отсутствии лечения продолжительность жизни ограничивается 30-40 годами. Причина смерти — разрыв аорты или острая коронарная недостаточность. Современная медицина позволяет пациентам эффективно лечиться и дожить до старости в полной мере.

Профилактика

Все пары с семейным анамнезом наследственных заболеваний должны посетить генетика и пройти все необходимые анализы, прежде чем забеременеть. Пренатальная диагностика — это комплекс мероприятий, направленных на выявление отклонений на стадии внутриутробного развития. Он включает ультразвуковое исследование плода и биохимическое исследование маркеров сыворотки крови матери. Инвазивные методы включают забор образцов хориона, околоплодных вод, пуповинной крови и плацентарных клеток.

Все пациенты должны лечиться антибиотиками от хронических инфекций, например кариеса, тонзиллита или синусита. Это потому, что у людей с синдромом Марфана слабая иммунная система. Им необходимо закаляться, придерживаться здорового питания, оптимизировать свой повседневный образ жизни, высыпаться, совершать длительные прогулки на свежем воздухе, бороться с вредными привычками, избегать конфликтов и стрессов.

Наследование синдрома Марфана в наши дни

Врожденный синдром Марфана передается по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что его семейная история следует следующим шаблонам:

• у одного из родителей больше шансов заболеть;
• Распространенность одинакова у девочек и мальчиков;
• Вероятность того, что она будет у ребенка, составляет 50%;
• Обычно не передается от здоровых родителей (от больных бабушек и дедушек);
• Анализируя генеалогическое древо, можно сделать вывод, что синдром передается вертикально в каждом поколении;
• не у всех членов семьи одинаковые симптомы заболевания.

Следует помнить, что в 20% случаев мутации генов не являются наследственными, они могут быть первичными. В этих случаях возраст родителей играет роль. Было показано, что дети с этим отклонением в развитии с большей вероятностью имеют потомство, если отцу больше 35 лет. Следующее поколение может не иметь этого наследования (пропуска поколений), но половина их потомков будет иметь заболевание. Поэтому всем будущим родителям из семей с синдромом Марфана перед планированием беременности необходимо пройти обследование в медицинском генетическом центре.

Как не пропустить синдром Марфана у детей

Поскольку патология передается по наследству, в большинстве случаев болезнь может быть обнаружена в семье. Имейте в виду, что это расстройство может проявляться во многих формах, и что многие люди с легким синдромом на протяжении всей жизни не знают о своем состоянии.

Особенность клинических проявлений

Поскольку с заболеванием соединительной ткани связано множество заболеваний, поставить правильный диагноз у ребенка иногда бывает сложно. Чтобы решить эту проблему, в 1996 году генетики и клиницисты разработали современные критерии, которые можно использовать при диагностике синдрома Марфана. Диагноз ставится на основании «больших» и «мелких» симптомов болезни. Их сочетание оценивает специалист, и решается вопрос о наличии генетического синдрома.

Большие критерии

К ним относятся:

• увеличение роста, в основном за счет верхней части тела;
• Сильная деформация грудной клетки и позвоночника;
• продольное плоскостопие;
• Невозможность полностью разогнуть конечность в коленном и локтевом суставах (контрактуры);
• эктопия хрусталика;
• расширение и расслоение восходящей аорты и другие симптомы.

Некоторые из этих симптомов могут появиться у совершенно здоровых детей. Именно их сочетание играет важную роль в диагностике генетического синдрома.

Триада Марфана включает:

• аномалии костей и суставов,
• органические изменения сердца или крупных сосудов,
• глазные болезни.

Малые критерии

Эти симптомы в меньшей степени указывают на наследственный дефект, но их наличие в сочетании с другими критериями подтверждает диагноз синдрома Марфана.

К ним относятся:

• большая подвижность суставов;
• аномалии зубов и неба;
• гипоплазия радужки, цилиарной мышцы, увеличение длины глазного яблока;
• пролапс митрального клапана;
• патология бронхолегочной системы,
• спонтанный пневмоторакс и другие аномалии.

Диагностические тесты

Для объяснения внешних изменений у ребенка используются различные методы: измерение роста, длины рук, соотношения верхней и нижней части тела и другие. Следующие ниже тесты особенно полезны при диагностике синдрома.

• Тест на запястье. Врач просит ребенка обхватить большим пальцем запястье одной руки и мизинец другой руки, создав таким образом «браслет». На наследственное заболевание указывает небольшое напряжение запястья на запястье другой руки, обнаружение на себе фаланг мизинца и большого пальца;
• большой палец тест. Исследователь просит ребенка попробовать дотянуться большим пальцем до предплечья той же руки. Тест считается положительным, когда ногтевая фаланга легко достигает лучевой кости предплечья.

Лабораторные исследования

Обычные клинические и биохимические анализы крови и мочи не указывают на синдром Марфана и могут не показать никаких изменений. Обнаружение в моче продуктов метаболизма соединительной ткани может помочь в постановке диагноза. Быстрое повышение концентрации оксипролина и гликозаминогликанов в суточной моче может свидетельствовать о развитии у ребенка осложнений (прогрессирование сердечной недостаточности, отслойка плаценты, развитие пневмоторакса, пневмонии).

Благодаря использованию современных методов исследования молекулярно-генетическая диагностика позволяет обнаруживать мутации в гене FBN1, характерные для данного генетического синдрома.

Такое заболевание, как синдром Билса, отличается от синдрома Марфана тем, что поражает другой белок, фибриллин 2, но клинические симптомы схожи. Их можно отличить только с помощью молекулярно-генетической диагностики и характерного симптома «смятого уха», указывающего на наличие синдрома Билса.