Болезнь кленового сиропа: что это такое, причины, симптомы, лечение, прогноз

Что такое болезнь кленового сиропа?

Болезнь кленового сиропа (лейциноз, разветвленная кетонурия, заболевание, при котором в моче пахнет кленовым сиропом) — редкое генетическое заболевание, характеризующееся дефицитом ферментного комплекса (альфа-разветвленной кетокислотдегидрогеназы), необходимого для расщепления (метаболизма) лейцин, изолейцин и валин с разветвленной цепью (BCAA) в организме. В результате этого метаболического дефицита все три аминокислоты с разветвленной цепью, а также многие из их токсичных побочных продуктов (особенно соответствующие органические кислоты) чрезмерно накапливаются. При классической тяжелой форме концентрация ВСАА в плазме начинает увеличиваться уже через несколько часов после рождения. Если не лечить, симптомы начинают появляться, часто в течение первых 24-48 часов жизни.

Проявления начинаются с неспецифических симптомов повышенной неврологической дисфункции и включают сонливость, раздражительность и нарушение питания, за которыми вскоре следуют очаговые неврологические симптомы, такие как патологические движения, повышенная спастичность, а вскоре после этого — эпилепсия и кома. При отсутствии лечения прогрессирующее повреждение головного мозга неизбежно, и смерть обычно наступает в течение нескольких недель или месяцев. Единственным специфическим симптомом этого заболевания является появление характерного запаха кленового сиропа, который легче всего обнаруживается в моче и ушной сере, и этот запах может ощущаться в течение дня или двух после рождения. Токсичность обусловлена ​​повреждающим действием лейцина на головной мозг, сопровождающимся выраженным кетоацидозом вследствие накопления трех разветвленных кетокислот (BCKA).

С этим расстройством можно успешно справиться с помощью специальной диеты, в которой строго контролируются три аминокислоты с разветвленной цепью. Однако даже при лечении пациенты всех возрастов с болезнью кленового сиропа по-прежнему имеют высокий риск развития острой метаболической декомпенсации (метаболических кризов), часто вызванной инфекцией, травмой, отказом от еды (голодание) или даже психологическим стрессом. Во время этих эпизодов происходит быстрое внезапное повышение уровня аминокислот, что требует немедленной медицинской помощи.

Существует три или, возможно, четыре типа этого заболевания: классический тип; промежуточный тип, прерывистый тип и, необязательно, тип, чувствительный к тиамину. Каждый из различных подтипов болезни кленового сиропа характеризуется разным уровнем активности остаточных ферментов, что определяет различную тяжесть и возраст начала заболевания. Все формы наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Признаки и симптомы

Симптомы и тяжесть болезни кленового сиропа сильно различаются от пациента к пациенту и в значительной степени зависят от количества остаточной активности фермента.

Классическая форма заболевания – наиболее распространенная и тяжелая форма, характеризующаяся недостаточностью ферментативной активности. У большинства детей с классическим заболеванием в течение 2-3 дней проявляются малозаметные неспецифические симптомы; к ним относятся плохое кормление из бутылочки или груди, а также повышенная сонливость и раздражительность. По мере снижения кормления состояние младенца продолжает регрессировать и развиваются очаговые неврологические симптомы, в том числе аномальные движения и нарастание гипертензии и спастичности, прогрессирующие до эпилепсии и комы.

Возможны транзиторные эпизоды крайней гипотензии. В конечном итоге нарушаются центральные неврологические функции с дыхательной недостаточностью и смертью. До появления первых симптомов характерный запах кленового сиропа можно обнаружить в сыворотке, поте и моче. Он получен из одной из органических кислот BCKA, полученных из соответствующих BCAA, которые накапливаются, когда расстройство выходит из-под контроля. Запах обычно не может быть обнаружен в периоды метаболической стабильности.

После лечения и стабилизации заболевания сохраняется пожизненный риск внезапной или постепенно повторяющейся метаболической декомпенсации, приводящей к возвращению всех симптомов, характерных для нелеченных случаев. Прием BCAA с пищей должен строго контролироваться. Но даже без диетических изменений могут возникать метаболические кризисы из-за дисбаланса между собственной остаточной активностью ферментов и повышенным высвобождением белка BCAA из тканей в результате повышенного распада (катаболизма). Повышенная скорость катаболизма может протекать незаметно или быстро развиваться при любом метаболическом стрессе, в том числе инфекции, даже очень легкой, психологическом или физическом стрессе, травме или голодании. Эти эпизоды характеризуются симптомами, типичными для нелеченого случая, и вызваны повышенным уровнем BCAA, особенно лейцина и трех связанных BCKA. Любой эпизод может перерасти в метаболический кризис, и с ним следует бороться так же энергично, как с любым эпизодом у новорожденного. Люди классического типа могут иметь некоторую степень умственной отсталости и различные поведенческие проблемы, включая синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), импульсивность, тревогу и/или депрессию и эпилепсию.

Дополнительными осложнениями классического заболевания являются генерализованная потеря костной массы (остеопороз), которая может предрасполагать к переломам, и воспаление поджелудочной железы (панкреатит). У некоторых людей может наблюдаться повышенное давление в черепе (внутричерепная гипертензия), что вызывает головные боли, иногда с тошнотой и рвотой.

Промежуточная форма заболевания характеризуется более высоким уровнем остаточной активности ферментов, чем при классической форме. Начало и симптомы непрямой клонической сиропной болезни могут быть неонатальными, но у большинства детей заболевание диагностируется в возрасте от 5 месяцев до 7 лет. Симптомы, когда они возникают, аналогичны симптомам классической формы и могут включать:

• сонливость;
• проблемы с питанием;
• плохой рост;
• атаксия;
• острые метаболические кризы, приводящие к судорогам, коме, поражению головного мозга и, в редких случаях, к опасным для жизни неврологическим осложнениям.

Следует отметить, что больные промежуточной формой подвержены неврологическим осложнениям и выраженному ацидозу в той же степени, что и больные классическим типом заболевания. Характерный запах кленового сиропа присутствует в ушной сере, поте и моче. Некоторые пораженные дети могут оставаться бессимптомными до более позднего возраста.

Интермиттирующий тип обычно характеризуется нормальным ростом и умственным развитием, и больные люди часто могут переносить нормальный уровень пищевого белка. Симптомы провоцируются теми же стрессорами, что и при классическом типе. Тиаминорезистентная форма заболевания отвечает на лечение тиамином (витамин В1). Тиамин играет роль в ферментном комплексе BCAA. Симптомы и клиническое течение тиаминорезистентных заболеваний напоминают промежуточный тип заболевания и редко возникают в неонатальном периоде. Больные дети реагируют на высокие дозы тиамина, что увеличивает остаточную активность ферментов. Ни один человек с чувствительностью к тиамину не лечился только тиамином — большинство из них употребляют комбинацию тиамина и диеты с частичным ограничением белка.

Причины

Это расстройство вызывается изменениями (мутациями) в одном из трех различных генов: BCKDHA, BCKDHB и DBT. Мутации в этих генах приводят к отсутствию или снижению активности ферментов дегидрогеназы комплекса альфа-кетокислот с разветвленной цепью (БККАД) у человека. Эти ферменты отвечают за расщепление разветвленных аминокислот лейцина, изолейцина и валина, которые присутствуют во всех белках. Накопление этих аминокислот и их токсичных побочных продуктов (кетокислоты) приводит к серьезным проблемам со здоровьем, связанным с болезнью кленового сиропа. Токсичность этих аминокислот ограничивается лейцином; на самом деле во время лечения часто назначают валин и изолейцин. Накопление соответствующих кетокислот приводит к метаболическому ацидозу.

Это расстройство следует за аутосомно-рецессивным наследованием. Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует дефектный ген от каждого из родителей. Если человек наследует один рабочий ген и один неработающий ген для данного заболевания, этот человек будет носителем болезни, но обычно бессимптомной. Риск того, что оба родителя-носителя дисфункционального гена передадутся по наследству и, таким образом, родят больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск того, что ребенок будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит рабочие гены от обоих родителей, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Затронутые группы населения

По оценкам, распространенность среди населения в целом составляет 1 случай на 185 000 живорождений. Родители, являющиеся близкими родственниками (кровные брат и сестра), чаще, чем неродственные родители, имеют один и тот же аномальный ген, что увеличивает риск рождения детей с рецессивным генетическим заболеванием.

Близкие по симптомам расстройства

Симптомы следующих заболеваний могут быть похожи на симптомы болезни кленового сиропа. Сравнение может быть полезным в дифференциальной диагностике.

• Нарушения цикла мочевины представляют собой группу редких нарушений, влияющих на цикл мочевины, ряд биохимических процессов, при которых азот превращается в мочевину и выделяется с мочой. Симптомы всех нарушений цикла мочевины различаются по степени тяжести и являются результатом избыточного накопления аммиака в крови и тканях организма (гипераммониемия). Общие симптомы включают потерю аппетита, рвоту, сонливость, эпилепсию и/или кому. При возникновении этого состояния может наблюдаться увеличение печени (гепатомегалия) и развитие опасных для жизни осложнений. Нарушения цикла мочевины включают дефицит орнитинтранскарбамилазы: дефицит карбамоилфосфатсинтетазы; дефицит аргининсукцинатсинтетазы (цитрулинемия); недостаточность аргининсукцинатлиазы; дефицит аргиназы (аргининемия); дефицит N-ацетилглутаматсинтетазы.
• Пропионовый ацидоз — это редкое аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ, вызванное дефицитом фермента пропионил-КоА-карбоксилазы, одного из ферментов, необходимых для расщепления определенных аминокислот. Симптомы чаще всего возникают в первые недели жизни и могут включать гипотензию, недоедание, рвоту, обезвоживание и судороги, сопровождающиеся ухудшением метаболического ацидоза и часто гипераммониемией. Без должного лечения развиваются тяжелые осложнения и кома. В более легких случаях заболевание может проявиться только в более позднем младенчестве и может быть связано с менее серьезными симптомами и признаками.
• Метилмалоновый ацидоз (ММА) — это редкая врожденная метаболическая ошибка, при которой у людей возникают проблемы с метаболизмом определенных белков и жиров в пище. Симптомы обычно появляются в раннем детстве, но могут оставаться скрытыми до зрелого возраста. Во время болезни у пациентов может развиться умственная отсталость, хроническое заболевание почек, панкреатит и проблемы с питанием. Мутации в нескольких разных генах могут вызывать ММА, поэтому каждый тип требует разного лечения. Основой лечения является тщательно сбалансированная диета с ограничением определенных аминокислот; а именно метионин, треонин, изолейцин и валин. Некоторым требуются определенные формы кобаламина (витамин B12). Все ММА являются аутосомно-рецессивными генетическими заболеваниями и могут быть вызваны мутациями в пяти различных генах: MMAA, MMAB, MMADHC, MCEE и MUT.
• Глициновая энцефалопатия — врожденная метаболическая ошибка, характеризующаяся накоплением большого количества аминокислоты глицина в крови, особенно в спинномозговой жидкости (ЦСЖ). Метаболический блок возникает, когда глицин превращается в более мелкие молекулы. Различают четыре формы этого расстройства: относительно распространенная неонатальная форма, младенческая форма, легкая эпизодическая форма и форма с поздним началом. Общие симптомы включают гипотензию, судороги, необъяснимую кому и задержку развития у новорожденных и младенцев. Метаболический ацидоз не характерен для этого заболевания.

Диагностика

Диагноз болезни кленового сиропа ставится на основании анализа родословной, оценки анамнеза, клинических симптомов, содержания в крови аминокислот: лейцина, изолейцина, валина с соотношением лейцин/аланин и почечной экскреции органических кислот: 2- кетоизокапроновая кислота, 2-кето-3-кислота, метилвалериановая кислота, 2-кетоизовалериановая кислота. Основными методами подтверждения диагноза являются биохимические методы: тандемная масс-спектрометрия (МС/МС), аминокислотный анализ, газовая хроматография — масс-спектрометрия.

Молекулярно-генетическое исследование проводится для подтверждения диагноза и медико-генетического консультирования.

На это расстройство тестируются следующие группы детей:

• Дети всех возрастов из семей с анамнезом расстройства (преимущественно братья и сестры пациента);
• дети в первые дни и недели/месяцы жизни, у которых после периода (иногда очень короткого, 1-2 дня) удовлетворительного состояния возникали отказ от еды, рвота, раздражительность или сонливость, гипотония/дистония, судороги, атаксия, кома, метаболический ацидоз, кетонурия, характерный запах мочи
• дети всех возрастов в кетоацидозном кризе;
• Дети с задержкой психомоторного развития, эпилепсией, нарушением мышечного тонуса.

Для постановки диагноза у пациентов с клиническими симптомами заболевания следует рассмотреть следующие специфические диагностические тесты (Oxford Strength A)

• количественное определение лейцина, изолейцина, валина, алоизолейцина и аланина в крови;
• Количественное определение 2-кето-изокапроновой кислоты, 2-кето-3-метиловой кислоты, 2-кето-изовалериановой кислоты, 2-гидроксиизовалериановой кислоты, 2-гидроксиизокапроновой кислоты, 2-гидрокси-3-метиловой кислоты в моче;
• обнаружение мутаций в генах BCKDHA или BCKDHB или DBT.

Стандартные методы лечения

Лечение классической, промежуточной, интермиттирующей и тиаминореактивной болезни кленового сиропа состоит из трех основных компонентов:

1. Пожизненная терапия для поддержания приемлемой диеты;
2. Поддержание нормальных метаболических условий на протяжении всей жизни, в том числе уровня BCAA в организме;
3. Немедленное медицинское вмешательство при возникновении метаболических кризов.

Людям с этим расстройством следует соблюдать диету с пониженным содержанием белка, которая ограничивает количество аминокислот с разветвленной цепью. Вы должны начать ограничение белка как можно скорее после рождения, чтобы поддержать нормальный рост и развитие вашего ребенка. Доступны искусственные (синтетические) препараты, которые обеспечивают все питательные вещества, необходимые для нормального роста и развития, но не содержат лейцин, изолейцин и валин. Диета представляет собой непрерывный баланс между получением необходимого количества пищи, белка и BCAA для обеспечения нормального роста и развития, с одной стороны, и попыткой обеспечить, чтобы состояние и биохимия пациента оставались в пределах терапевтического диапазона, с другой. Особенно важно ограничить количество лейцина в вашем рационе. Три аминокислоты являются незаменимыми питательными веществами. Их добавляют в рацион отдельно в небольших количествах в зависимости от их уровня в плазме. Количество лейцина, изолейцина и валина, которое может переносить ребенок, зависит от остаточной активности ферментов. Больные дети должны регулярно проходить обследование, чтобы убедиться, что их диета адекватна и уровень аминокислот остается в пределах нормы.

Некоторые врачи рекомендуют пробную терапию тиамином, чтобы определить, реагирует ли больной на тиамин. Однако никогда никто с этим заболеванием не лечился только тиамином.

Даже если больные строго соблюдают специальную диету, всегда остается риск возникновения метаболического криза. Эпизоды метаболического кризиса требуют немедленной медицинской помощи для снижения уровня аминокислот с разветвленной цепью в крови, особенно лейцина. Для снижения уровня лейцина в плазме используются различные методы, в том числе диализ или процесс, при котором кровь удаляют из организма и пропускают через фильтр перед возвратом в организм (гемофильтрация).

Целью агрессивного лечения метаболических кризисов является попытка уменьшить, а затем обратить вспять увеличение катаболизма белков, которое является основной причиной таких эпизодов. Это означает, что ЛЮБОЙ метод увеличения потребления калорий, снижающий катаболизм белка (для нужд энергии), может быть полезным. Это включает в себя высокое потребление глюкозы с внутривенным введением глюкозы, при необходимости с «глюкозой-инсулином», поскольку известно, что инсулин увеличивает синтез эндогенного белка. Внутривенный жир является еще одним важным источником калорий. Кроме того, важно обеспечить все оставшиеся аминокислоты в достаточном количестве для синтеза нового белка. Это достигается за счет разумного использования внутривенного парентерального питания растворами, лишенными лейцина. Многие больницы могут использовать растворы для полного парентерального питания, в которых отсутствуют аминокислоты с разветвленной цепью. Кроме того, инсулин можно использовать для стимуляции метаболического процесса, называемого анаболизмом. Во время анаболизма синтезируются аминокислоты и другие соединения для создания новых мышц и других белков, а также огромное количество других соединений.

Все остальные методы лечения являются симптоматическими и поддерживающими.

Прогноз

Прогноз состояния и уровня психического развития больных зависит от многих факторов: формы заболевания и выраженности связанного с ним ферментативного дефекта; время и адекватность специализированного лечения; эффективность интенсивной терапии кетокислотных кризов, приводящих к отеку головного мозга и глубоким поражениям ЦНС. Прогноз этого заболевания относительно благоприятен при ранней диагностике и тщательном метаболическом контроле.