Болезнь Гиппеля-Линдау: что это, симптомы, причины, лечение, прогноз

Что такое болезнь Гиппеля-Линдау?

Болезнь Гиппеля-Линдау (или синдром фон Гиппеля-Линдау — VHL) представляет собой аутосомно-доминантное генетическое заболевание, возникающее в результате делеции или мутации в гене VHL. Синдром Хиппеля-Линдау поражает 1 из 36 000 человек (200 000 случаев по всему миру), а у 20 % больных имеется первый в семье (т. е. новая мутация). Средний возраст начала составляет 26 лет, и у 97% людей с мутацией VHL симптомы проявляются к 65 годам. Болезнь Гиппеля-Линдау в равной степени поражает мужчин и женщин, представителей всех этнических групп и встречается во всех частях мира. У пациентов с заболеванием могут развиться опухоли и/или кисты в десяти частях тела, включая головной мозг, позвоночник, глаза, почки, поджелудочную железу, надпочечники, внутреннее ухо, репродуктивную систему, печень и легкие, с последующими симптомами/осложнениями:

• Гемангиобластома головного мозга/позвоночника: головная боль, атаксия, нистагм, боль в спине, онемение, икота;
• Гемангиобластома сетчатки: плавающая нечеткость зрения, отслойка сетчатки;
• Опухоли эндолимфатического мешка: снижение слуха, шум в ушах (звон/шум в ушах), головокружение;
• Кисты/опухоли поджелудочной железы/раковые заболевания: панкреатит (из-за закупорки желчных протоков), диабет (из-за блокирования доставки инсулина), желудочно-кишечная раздражительность, мальабсорбция, желтуха;
• Феохромоцитома, параганглиома: повышенное артериальное давление (гипертензия), панические атаки (или послеоперационная надпочечниковая недостаточность);
• Кисты почек, почечно-клеточный рак: боль в пояснице, гематурия, повышенная утомляемость;
• Цистаденомы (мужские и женские): боль, разрыв, кровотечение, перекручивание (возможен рак яичников).

Большинство этих опухолей доброкачественные, но это не значит, что они безвредны. На самом деле, доброкачественные опухоли синдрома Гиппеля-Линдау могут быть очень серьезными. По мере увеличения размеров эти опухоли и связанные с ними кисты могут оказывать повышенное давление на структуру вокруг них. Это давление может вызвать симптомы, включая сильную боль или даже более серьезные осложнения.

Болезнь Гиппеля-Линдау индивидуальна для каждого пациента, даже в пределах одной семьи. Поскольку невозможно точно предсказать, как и когда расстройство проявится у каждого человека, очень важно регулярно проверять признаки расстройства на протяжении всей жизни человека.

В настоящее время фармакологического лечения (медикаментозного) не существует, основным методом лечения является хирургическое удаление. Органосохраняющий подход является лучшим подходом для уменьшения необратимого повреждения с минимальным удалением органов. Благодаря тщательному наблюдению, раннему выявлению и соответствующему лечению наиболее вредные последствия мутаций VHL можно значительно уменьшить, а у некоторых людей полностью предотвратить.

Поскольку это заболевание может вызывать злокачественные опухоли, оно классифицируется как фактор риска генетически передающихся семейных онкологических заболеваний. Цель состоит в том, чтобы найти опухоль на ранней стадии, наблюдать за признаками роста опухоли и удалить или вылечить опухоль до того, как она проникнет в другие ткани. Доброкачественные опухоли также могут потребовать лечения или удаления, если их рост вызывает симптомы.

Признаки и симптомы

Болезнь Гиппеля-Линдау не имеет первичных симптомов. Отчасти это связано с тем, что он не содержится только в одном органе тела. Этот синдром также не всегда встречается в определенной возрастной группе. Это наследственное заболевание, но его проявления могут сильно различаться от человека к человеку, несмотря на одинаковую генетическую мутацию. Более того, внешний вид и тяжесть поражения настолько сильно различаются от человека к человеку, что у многих членов одной семьи могут быть лишь относительно незначительные проблемы, в то время как у других могут быть серьезные осложнения.

Возраст начала заболевания варьирует в зависимости от семьи и человека. Феохромоцитома (рак надпочечников) очень распространена в некоторых семьях, в то время как светлоклеточный рак почки ([опухоль почки]) чаще встречается в других семьях.

Наиболее частым симптомом синдрома Гиппеля-Линдау являются гемангиомы. Это доброкачественные опухоли головного, спинного мозга и сетчатки. Гемангиобластомы доброкачественные. В головном или спинном мозге гемангиобластома в некоторых случаях может находиться внутри заполненной жидкостью кисты или мешочка. Гемангиобластомы или окружающие кисты могут давить на нерв или ткань головного мозга и вызывать такие симптомы, как:

• головные боли;
• проблемы с балансом при ходьбе;
• слабость в руках и ногах.

Кровоизлияние в глаз или утечка жидкости из гемангиобластомы могут повлиять на зрение. Раннее выявление, тщательное наблюдение за глазами и своевременное лечение очень важны для поддержания здорового зрения.

Ранние симптомы опухолей надпочечников могут включать высокое кровяное давление, приступы паники или обильное потоотделение. Ранние симптомы кист и опухолей поджелудочной железы могут включать проблемы с пищеварением, такие как газы или нарушение функции кишечника и мочевого пузыря. Некоторые из этих опухолей являются доброкачественными, в то время как другие могут стать злокачественными.

Опухоли и светлоклеточный почечно-клеточный рак могут приводить к снижению функции почек, но обычно на ранних стадиях протекают бессимптомно. Если опухоль почки не удалить, метастазы начнут распространяться, когда они достигнут примерно 3 см в диаметре.

Болезнь Гиппеля-Линдау также может вызывать доброкачественную опухоль во внутреннем ухе, называемую эндолимфоидной опухолью. Если эту опухоль не удалить, это может привести к потере слуха в пораженном ухе, а также к проблемам с равновесием. К менее частым проявлениям синдрома относятся доброкачественные опухоли половых органов как у мужчин, так и у женщин. Однако эти опухоли могут привести к проблемам с фертильностью или беременностью.

Опухоли в печени и легких считаются безвредными.

Причины

Болезнь Гиппеля-Линдау представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, возникающее в результате делеции или мутации гена VHL, расположенного на коротком плече хромосомы 3. Риск наследования измененной копии гена VHL у каждого ребенка человека с синдромом составляет 50%. .

Нормальный ген VHL действует как ген-супрессор опухоли, функция которого заключается в предотвращении образования опухолей. Этот ген действует как ключевой регулятор передачи сигналов клеточной гипоксии через его продукт, белок VHL (pVHL). pVHL через комплекс HIF (гипоксия-индуцируемый фактор) косвенно отвечает за повышенные уровни факторов роста, включая сосудистый эндотелиальный фактор, фактор роста тромбоцитов и трансформирующий фактор роста альфа.

В случае нефункционирующего гена, например, при болезни Гиппеля-Линдау, регуляция комплекса HIF отсутствует. В результате повышается уровень различных факторов роста, что способствует усилению роста кровеносных сосудов (ангиогенезу) и образованию опухолей. Это тот же процесс, что и при других более распространенных формах рака, таких как рак почки, молочной железы, поджелудочной железы и надпочечников.

Ученые считают, что вмешательство в активность фактора роста и/или HIF окажется эффективным средством лечения синдрома Хиппеля-Линдау и других форм рака.

Затронутые группы населения

Заболевание является наследственным генетическим заболеванием, но у 20% всех больных оно развивается впервые в семье. Распространенность составляет 1 случай на 36 000 новорожденных, в равной степени поражает мужчин и женщин, все этнические группы и встречается во всех частях мира.

Связанные расстройства

Болезнь Гиппеля-Линдау — это сложное заболевание, при котором опухоли растут в 10 различных частях тела: почках, надпочечниках, поджелудочной железе, головном мозге, позвоночнике, сетчатке, внутреннем ухе, репродуктивной системе, печени и легких. В связи с поражением многих органов симптомы и проявления синдрома совпадают с широким спектром заболеваний. К ним относятся:

• Почки: спорадический рак почки, синдром Берта-Хога-Дюба, наследственный лейомиоматоз и рак почки, синдром туберозного склероза, избыток сукцинатдегидрогеназы.
• Опухоль надпочечника или феохромоцитома: избыток сукцинатдегидрогеназы, множественная эндокринная неоплазия 2 типа, типов А и В (МЭН2А и МЭН2В).
• Внутреннее ухо: болезнь Меньера.
• Поджелудочная железа: рак поджелудочной железы.
• Сетчатка: гемангиомы сетчатки уникальны для болезни Гиппеля-Линдау. Наличие гемангиом сетчатки позволяет поставить клинический диагноз заболевания.
• Головной или спинной мозг: гемангиобластомы головного или спинного мозга отличаются от других форм опухолей головного или спинного мозга, поэтому их диагноз используется в качестве критерия для генетического анализа мутации VHL. Обратите внимание, что исследования других типов опухолей головного мозга не имеют отношения к гемангиобластомам с болезнью Гиппеля-Линдау.

Диагностика

Любой, у кого есть родитель с синдромом Гиппеля-Линдау, и большинство людей, у которых есть брат или сестра с этим заболеванием, имеют 50% шанс заболеть им. Любой, у кого есть тетя, дядя, двоюродный брат или дедушка с этим заболеванием, также может подвергаться риску. Единственный способ с уверенностью сказать, что у кого-то нет мутации VHL, — это провести тест ДНК. Клинический диагноз также может быть поставлен, когда у человека есть характерная для заболевания опухоль.

После постановки диагноза болезни Гиппеля-Линдау важно начать обследование как можно раньше, до появления каких-либо симптомов. Большинство опухолей/кист намного легче лечить, когда они маленькие. Многие возможные осложнения болезни Гиппеля-Линдау протекают бессимптомно, пока проблема не развилась до критического уровня. Лечение может только остановить появление симптомов, не всегда возможно обратить изменения вспять и вернуться к норме.

Стандартные методы лечения

Универсальных рекомендаций по лечению нет. Варианты лечения могут быть определены только путем тщательной оценки общей ситуации конкретного пациента — симптомов, результатов тестов, визуализационных тестов и общего физического состояния. Общие рекомендации по возможному варианту лечения приведены ниже.

— Гемангиобластома головного и спинного мозга.

Симптомы, связанные с гемангиобластомой головного и спинного мозга, зависят от локализации, размера опухоли и наличия сопутствующей опухоли или кисты. Симптоматические изменения нарастают быстрее бессимптомных. Кисты часто вызывают больше симптомов, чем сама опухоль. После удаления очага киста спадается. Если какая-либо часть опухоли останется на месте, киста снова заполнится. Небольшие гемангиобластомы, которые протекают бессимптомно и не связаны с кистой, иногда лечат с помощью стереотаксической радиохирургии, но это скорее профилактика, чем лечение, и долгосрочные результаты, по-видимому, показывают лишь скромную пользу. Кроме того, симптомы могут не улучшиться в период восстановления.

— Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.

Необходим тщательный анализ, чтобы отличить серозную кистозную болезнь от нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (НЭО). Кисты и цистаденомы обычно не требуют лечения. NEO поджелудочной железы следует оценивать по размеру, поведению и специфической генетической мутации.

— Карцинома почек.

Опухоли почки при болезни Гиппеля-Линдау часто оказываются очень маленькими по размеру и на очень ранней стадии развития. Стратегия обеспечения того, чтобы у человека была достаточно функционирующая почка на всю оставшуюся жизнь, начинается с тщательного наблюдения и выбора операции только тогда, когда размер опухоли или высокая скорость роста предполагают, что опухоль может иметь метастатический потенциал (примерно на 3 см). В этом случае обычно применяют органосохраняющие операции. Можно рассмотреть возможность радиочастотной абляции (РЧА) или криохирургии (криотерапии), особенно при небольших опухолях на ранних стадиях. Следует соблюдать осторожность, чтобы не повредить соседние структуры и ограничить образование рубцов, которые могут осложнить последующие операции.

— Гемангиобластома сетчатки.

Небольшие периферические поражения можно успешно лечить лазером с минимальной потерей зрения или без нее. Большие поражения часто требуют криотерапии. При локализации гемангиобластомы на диске зрительного нерва существует несколько вариантов лечения, позволяющих успешно сохранить зрение.

— Феохромоцитома.

Хирургическое удаление проводят после соответствующей медикаментозной блокады, предпочтительнее лапароскопическая парциальная адреналэктомия. Показатели жизнедеятельности тщательно контролируются в течение как минимум одной недели после операции, пока организм не приспосабливается к «новой норме». Особая осторожность требуется во время всех видов оперативных вмешательств, а также во время беременности и родов. Даже феохромоцитомы, которые не кажутся активными или не имеют симптомов, должны быть рассмотрены для удаления, предпочтительно до беременности или неэкстренной операции.

— Опухоли эндолимфатического мешка.

Пациентам, у которых опухоль или кровоизлияние видны на МРТ, но которые все еще слышат, требуется хирургическое вмешательство, чтобы предотвратить ухудшение их состояния. Глухие пациенты с признаками визуализации опухоли должны быть подвергнуты хирургическому вмешательству, если присутствуют другие неврологические симптомы, чтобы предотвратить дисбаланс. Не все опухоли эндолимфатического мешка видны при визуализации; некоторые обнаруживаются только во время операции.

Прогноз

Прогноз при болезни Гиппеля-Линдау зависит от наличия множественных опухолей. Почечно-клеточная карцинома является основной причиной смерти, за ней следуют ангиофибромы центральной нервной системы. Ожидаемая продолжительность жизни ранее оценивалась в 50 лет; однако регулярное наблюдение, раннее выявление и лечение рака в настоящее время снизили заболеваемость и смертность.