Что такое апоптоз?
Апоптоз — это АТФ-зависимая, опосредованная ферментами, генетически запрограммированная гибель клеток, которые больше не нужны или представляют опасность для организма. Апоптоз происходит, когда цитоскелет (протеазы) и ДНК (эндонуклеаза) разрушаются. Оба опосредованы каспазами.
Анатомическая патология
Погибающие клетки сокращаются в результате нарушений клеточного цитоскелета, в основном под влиянием каспаз. Клетки становятся глубоко эозинофильными. Клетка удаляется от соседей с потерей межклеточного контакта. Ядро умирающей клетки становится глубоко базофильным.
Характерным признаком апоптоза является пикноз, при котором ядерный хроматин конденсируется с образованием одной или нескольких темных масс на фоне ядерной оболочки. Ядерная оболочка растворяется, и эндонуклеаза разрезает ДНК на короткие, равномерно распределенные фрагменты (кариорексия). Эта конденсированная цитоплазма и ядро распадаются на фрагменты, называемые апоптозными тельцами, которые отделяются от клетки, как листья, падающие с дерева. Затем макрофаги удаляют эти апоптотические тела посредством процесса, называемого эффероцитозом. Клеточная мембрана остается неповрежденной без воспаления, в отличие от некроза, при котором обычны отек клеток и воспаление. Апоптотические клетки быстро удаляются макрофагами с небольшим воспалением в окружающей ткани или без него.
Биохимическая и генетическая патология
Как описано выше, когда клетка получает стрессовые сигналы от других клеток, в игру вступает внешний путь.
— ПУТЬ TNF.
TNF-альфа представляет собой цитокин, продуцируемый макрофагами, и является основным внешним медиатором апоптоза. Фактор некроза опухоли (ФНО-альфа) связывается со своим рецептором TNFR1, активируя каспазы.
— Фас ПУТЬ.
Рецептор Fas представляет собой трансмембранный белок семейства TNF, который связывает лиганд Fas (FasL). Взаимодействие между рецептором Fas и Fas L приводит к активации каспаз.
Например, апоптоз удаляет активированные Т-клетки после исчезновения инфекции. Т-клетки продуцируют поверхностный рецептор FAS. Продукция FAS увеличивается во время инфекции, и через несколько дней активированные Т-клетки начинают продуцировать лиганд FAS. Связывание FAS с лигандом FAS на одной или нескольких клетках запускает апоптоз посредством активации каспазы.
— Генетическая регуляция митохондриального апоптоза и роль цитохрома c.
Когда клетка подвергается внутреннему стрессу, белки семейства Bcl-2 выходят на первый план и регулируют проницаемость митохондрий в ответ на апоптотические сигналы.
— Семейство генов Bcl-2.
Эти гены, расположенные на хромосоме 18, являются антиапоптотическими, поскольку они продуцируют белок Bcl-2. Bcl-2 связывается с APAF-1 и ингибирует его, тем самым предотвращая высвобождение цитохрома с из митохондрий. Цитохром с расположен между внутренней и внешней мембранами митохондрий. После высвобождения он связывается с APAF-1 и активирует прокаспазу-9.
— ген-супрессор TP53.
Этот ген кодирует белок, который регулирует клеточный цикл и вызывает подавление опухоли. Если ДНК повреждена, например, ионизирующим излучением, химиотерапевтическими агентами или гипоксией, TP53 останавливает клетку в фазе G1 клеточного цикла и предотвращает пролиферацию и восстановление ДНК клеток с поврежденной ДНК. Но если повреждение ДНК слишком велико, оно будет способствовать апоптозу, активируя гены апоптоза BAX. Продукты гена BAX инактивируют антиапоптозный ген BCL 2.
Механизмы
Во всех нормальных тканях многоклеточных организмов пролиферация и гибель клеток сбалансированы. Эта нормальная гибель клеток, необходимая для нормального развития и здоровья клеток, называется апоптозом и включает следующие пути. Во всех этих путях каспазы активируются в крайнем случае.
— Внутренний путь (митохондриальный путь).
Он активируется, когда клетка подвергается внутренней нагрузке из-за различных факторов, таких как повреждение ДНК в результате воздействия рентгеновских или ультрафиолетовых лучей, химиотерапевтических средств, гипоксии, накопления в клетке белков с неправильной укладкой, например, при болезни Альцгеймера, Паркинсона или Гентингтона. и другие. В условиях клеточного стресса цитохром с выходит из митохондриального мезотелия в цитозоль, что приводит к активации каспаз 9. Этот путь регулируют гены семейств Bcl-2 и TP53.
— Внешний путь.
Этот путь запускается, когда клетка получает сигналы смерти от другой клетки (клеток). Самый внешний путь связывается с рецептором, а лиганды из других клеток связываются с этими рецепторами гибели на клеточной поверхности, что приводит к активации апоптоза. В этом процессе участвуют следующие рецепторы клеточной поверхности и соответствующие им лиганды, что в конечном итоге приводит к активации каспазы 8:
- Рецептор Fas (CD95), активируемый FasL (лиганд Fas);
- TNFR, активируемый цитокином TNF.
— CD8+ Т-клеточно-опосредованный цитотоксический путь.
CD8+ Т-клетки секретируют перфорины, которые создают отверстия в клетках-мишенях. Впоследствии CD8+ Т-клетки секретируют гранзимы, которые через эти отверстия проникают в клетки-мишени и активируют каспазы.
— Каспазы.
Каспазы представляют собой группу ферментов, которые по своей природе являются протеазами. Они являются основными эффекторами апоптотического ответа. Они делятся на следующие 2 типа:
Инициаторные каспазы.
Инициирующими каспазами являются каспазы 2,8,9,10,11,12, а эффекторными каспазами являются каспазы 3,6,7. Каспазы присутствуют в клетке в неактивной форме и требуют протеолитического расщепления в активную форму.
Эффекторные каспазы.
Активированные инициаторные каспазы активируют эффекторные каспазы. Эти активные эффекторные каспазы вызывают расщепление многих белков в клетке, что приводит к гибели клеток и, в конечном итоге, к фагоцитозу и удалению клеточного дебриса.
Из всех каспаз наиболее часто активируется каспаза 3, которая катализирует расщепление основных клеточных белков и конденсацию хроматина. Каспаза также активирует ферменты ДНКазы, которые вызывают фрагментацию ДНК с последующей межнуклеосомной фрагментацией.
Клинико-патологические корреляции
— В период эмбриогенеза (для нормального развития).
Формирование пальцев в эмбриогенезе плода происходит в результате апоптоза интерфазных тканей.
Утрата мюллеровых структур у плода мужского пола под влиянием Мюллеровского ингибирующего фактора, синтезируемого клетками Сертоли.
— Во время менструального цикла.
Отслоение внутренней оболочки матки (эндометрия) после отмены эстрогена и прогестерона во время менструального цикла.
— Апоптоз необходим для уничтожения опасных клеток (для хорошего самочувствия организма).
- Зараженные вирусом клетки: Цитотоксические Т-клетки убивают инфицированные вирусом клетки путем апоптоза.
- Клетки с повреждением ДНК: Клетки, ДНК которых была повреждена в результате воздействия радиации или химиотерапевтических агентов, задерживаются в фазе G1 клеточного цикла для восстановления путем активации p53. Р53 является геном-супрессором опухоли. Мутация Р53 ингибирует апоптоз, что приводит к выживанию аномальных клеток и развитию опухолей.
- Аутореактивные Т-клетки: Аутореактивные Т-клетки в тимусе погибают в результате апоптоза.
Апоптоз необходим для здоровой иммунной системы.
Апоптоз необходим для развития и поддержания здоровой иммунной системы. Когда В- и Т-клетки формируются впервые, их проверяют, реагируют ли они на какой-либо из собственных компонентов организма. Реактивные клетки погибают в результате апоптоза. Если эти клетки не удалить, в организм могут попасть аутореактивные клетки, которые могут атаковать ткани и вызывать аутоиммунные заболевания.
Апоптоз необходим для выключения иммунной системы после элиминации возбудителя из организма; например, удаление клеток острого воспаления, таких как нейтрофилы, из мест заживления.
Более того, разрушение В- и Т-лимфоцитов кортикостероидами происходит посредством апоптоза.
— Удаление деформированных белков.
Это происходит через апоптоз; например, амилоид, белки при заболеваниях, связанных с прионами.
Клиническое значение
Слишком слабый или слишком сильный апоптоз может иметь серьезные клинические последствия, такие как:
— Образование опухолей.
Снижение апоптоза приводит к увеличению выживаемости клеток, что, в свою очередь, приводит к развитию опухолей.
- При фолликулярной лимфоме ген BCL 2 перемещается с хромосомы 18 на хромосому 14. Это приводит к чрезмерной транскрипции повышенного уровня BCL 2, что приводит к чрезмерному ингибированию APAF-1 и, следовательно, к инактивации каспазы и апоптозу, что приводит к фолликулярной лимфоме. .
- Мутация или удаление гена р53 резко увеличивает вероятность развития рака, поскольку клетки с поврежденной ДНК будут бесконтрольно делиться. Химические вещества, радиация и вирусы могут повредить p53. У пациентов с синдромом Ли-Фраумени имеется только одна функциональная копия р53, и поэтому у них более высока вероятность развития рака в раннем взрослом возрасте.
— Аутоиммунные заболевания.
Снижение апоптоза аутореактивных иммунных клеток может приводить к развитию аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром и др.
— Нейродегенеративные заболевания.
Гибель клеток также связана со многими нейродегенеративными расстройствами. И некроз, и апоптоз возникают при острых неврологических заболеваниях, таких как острый ишемический синдром. При хронических нейродегенеративных заболеваниях гибель нейронов происходит преимущественно в результате апоптоза, что связано с такими заболеваниями, как болезни Паркинсона, Альцгеймера и Гентингтона.
— Инфаркт миокарда.
Некроз долгое время считался единственной причиной инфаркта миокарда, но недавние исследования показали, что апоптоз также происходит в основном в фазе реперфузии после острого ИМ, что приводит к дальнейшему повреждению сердечной мышцы.
