Что такое адренолейкодистрофия?
Адренолейкодистрофия (ALD) — редкое генетическое заболевание, поражающее белое вещество нервной системы и кору надпочечников.
Белое вещество состоит из нервных волокон, называемых аксонами, которые передают нервные импульсы от одной клетки к другой. Эти нервные волокна покрыты миелином, изолирующим слоем или оболочкой, которая защищает нервные волокна. Миелин состоит из белков и жиров и придает белому веществу белый цвет. Без миелина сигналы между нервными клетками не могут передаваться должным образом, что приводит к неврологическим симптомам.
Кора надпочечников — это внешний слой клеток надпочечников. Надпочечники расположены над почками и вырабатывают гормоны, необходимые для правильного здоровья и развития, в том числе кортизол и половые гормоны.
Многие люди с проблемами надпочечников в детстве или в зрелом возрасте испытывают серьезные неврологические проблемы с различными видами инвалидности. У некоторых пораженных людей также развивается надпочечниковая недостаточность, что означает снижение выработки определенных гормонов, таких как адреналин и кортизол, что приводит к нарушениям артериального давления, сердечного ритма, полового развития и репродуктивной функции.
Адренолейкодистрофия (ALD) — это Х-сцепленное рецессивное заболевание, которое вызывается изменениями (мутациями) в гене ABCD1. Поскольку это заболевание, связанное с Х-хромосомой, у мужчин возникают более серьезные осложнения, чем у женщин, в то время как у некоторых женщин симптомы отсутствуют. Адренолейкодистрофия типа X может быть разделена на разные типы в зависимости от симптомов и возраста начала.
Признаки и симптомы
Признаки и симптомы могут сильно различаться даже среди членов одной семьи. У некоторых людей возникают серьезные осложнения в младенчестве или детстве, у других симптомы развиваются во взрослом возрасте. У некоторых людей симптомы не развиваются до взрослого возраста. Развитие расстройства также может быть разным. Существуют разные формы адренолейкодистрофии.
— Церебральная АБД у детей.
У 35% мальчиков с этим заболеванием неврологические симптомы появляются в возрасте от трех до десяти лет. Это почти никогда не возникает в возрасте от двух с половиной до трех лет. Больные мальчики развиваются нормально, а затем начинают демонстрировать утрату (регресс) ранее приобретенных навыков. Прежде чем они потеряют свои навыки, мальчики с этим заболеванием могут иметь поведенческие проблемы, включая синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и трудности в обучении. Мальчики с адренолейкодистрофией обычно имеют когнитивный дефицит, что означает, что у них могут быть нарушения мыслительных процессов и трудности с усвоением информации и знаний. Это означает, что у больных детей могут быть более низкие результаты в школе. У них проблемы с пониманием речи, трудности с чтением или пониманием написанных слов, трудности с пространственным восприятием и нарушение навыков письма.
Позже у них появятся дополнительные симптомы, в том числе:
- Потеря четкости зрения (снижение остроты зрения);
- потеря слуха;
- Затруднение при ходьбе и, в конечном итоге, слабость и скованность в конечностях;
- приступы или эпилепсия.
В конце концов, пораженные дети теряют большую часть своих неврологических функций и становятся полностью инвалидами из-за слепоты, глухоты и неспособности двигаться самостоятельно. Заболевание продолжает прогрессировать, что приводит к вегетативному состоянию и смерти, обычно в течение 2-3 лет после появления неврологических симптомов.
— Болезнь Эддисона.
Мужчины, страдающие болезнью Аддисона, также могут страдать надпочечниковой недостаточностью. Надпочечники расположены над почками и вырабатывают два гормона — кортизол и альдостерон. Другие гормоны, вырабатываемые надпочечниками, помогают регулировать баланс жидкости и электролитов в организме. Когда надпочечники не могут вырабатывать эти гормоны, используется термин первичная надпочечниковая недостаточность. Симптомы могут включать:
- усталость;
- непреднамеренная потеря веса;
- тошнота;
- рвота;
- проблемы с желудочно-кишечным трактом;
- слабое место;
- утренние головные боли;
- низкое кровяное давление (гипотония)
- низкий уровень сахара в крови (гипогликемия).
Эти симптомы часто указывают на болезнь Аддисона. У многих пациентов может наблюдаться загар на коже, в том числе в местах, не подверженных воздействию солнечных лучей (гиперпигментация кожи).
— Адреномиелоневропатия (АМН).
Адреномиелоневропатия — это особая форма адренолейкодистрофии, которая возникает у мужчин в возрасте от 20 до среднего возраста. Заболевание со временем поражает практически всех мужчин, не болевших им в детстве. Первоначальные симптомы обычно включают прогрессирующую скованность и слабость в ногах (спастический парапарез). Страдающие мужчины могут испытывать трудности при ходьбе или могут неправильно ходить (ненормальная походка). Онемение и боль при полинейропатии также являются частыми симптомами. Полинейропатия — это общий термин для обозначения дегенерации периферических нервов, то есть нервов за пределами головного и спинного мозга (то есть центральной нервной системы).
У мужчин также есть эректильная дисфункция и проблемы с кишечником и мочевым пузырем из-за дисфункции сфинктеров. Сфинктеры — это мышцы, которые контролируют сокращение или расширение определенных участков тела. Мочевой сфинктер — это две мышцы, которые контролируют отток мочи из мочевого пузыря через крошечную трубку, по которой моча выводится из организма (уретра). Плохой контроль сфинктера уретры приводит к нарушению функции мочевыделительной системы. Кроме того, у многих мужчин наблюдается преждевременное облысение и истончение волос.
— ALD у взрослых.
По крайней мере, 20 процентов всех затронутых мужчин демонстрируют когнитивные нарушения, аналогичные тем, которые наблюдаются у мальчиков с детской болезнью почек. У пациентов развиваются прогрессирующие неврологические симптомы, подобные симптомам детской церебральной ALD, и обычно они приводят к тяжелым неврологическим нарушениям и, в конечном итоге, к вегетативному состоянию или смерти.
— ALD у женщин.
У женщин, являющихся носителями (см. «Причины» ниже) адренолейкодистрофии, адреномиелоануропатия часто развивается во взрослом возрасте, хотя симптомы часто менее серьезны, чем у мужчин.
Примерно у 20% женщин, являющихся носительницами ALD, симптомы заболевания развиваются в возрасте до 40 лет. К 60 годам этот процент составляет около 90%. Надпочечниковая недостаточность и повреждение головного мозга у женщин редки, но могут возникать.
Причины
Адренолейкодистрофия вызывается изменением (мутацией) в гене ABCD1. Гены предоставляют инструкции по производству белков, которые играют ключевую роль во многих функциях организма. Когда ген мутирует, белковый продукт может быть дефектным, неэффективным, отсутствовать или продуцироваться в избытке. В зависимости от функции рассматриваемого белка это может повлиять на многие системы органов в организме, включая мозг.
Ген ABCD1 содержит инструкции по созданию белка, называемого X-адренолейкодистрофическим белком или ALDP. Это белок-переносчик; помогает в транспортировке молекул жира, называемых жирными кислотами с очень длинной цепью, в структуры, называемые пероксисомами. Пероксисомы — это небольшие мембраносвязанные структуры или мешочки в гелеобразной жидкости (цитоплазме) клеток, которые играют важную роль во многих биохимических процессах в организме. Затем жирные кислоты с очень длинной цепью расщепляются (метаболизируются). Из-за дефицита ALDP нарушается транспорт и, в конечном итоге, расщепление жирных кислот с очень длинной цепью, и, как следствие, эти жирные молекулы накапливаются в тканях организма. Две конкретные пораженные области — это миелин нервных клеток и кора надпочечников. Первоначально считалось, что эти жировые молекулы являются токсичными для тканей мозга.
В коре надпочечников аномальное накопление очень длинноцепочечных жирных кислот связано с гибелью клеток, продуцирующих гормоны, хотя точный механизм еще не известен. Также возможно, что повреждение коры надпочечников вызвано аномальной реакцией иммунной системы на накопление жира.
Генетические нарушения, связанные с Х, вызваны аномальным геном в хромосоме Х. У женщин две Х-хромосомы, но одна из них «выключена», и все гены на этой хромосоме инактивированы. Женщины с геном болезни на одной из Х-хромосом являются носителями болезни. Носители обычно не проявляют симптомов болезни, потому что Х-хромосома с аномальным геном обычно «выключена». У мужчины есть одна Х-хромосома, и если он унаследует Х-хромосому, содержащую ген болезни, у него разовьется болезнь. Мужчины с Х-хромосомой передают ген болезни всем своим дочерям-носителям, если вторая Х-хромосома их матери в норме. Мужчины не могут передать ген X своим сыновьям, потому что мужчины всегда передают свою Y-хромосому своему потомству мужского пола, а не X-хромосому. Женщины, у которых есть X-сцепленные расстройства, имеют 25% шанс иметь такую дочь-носителя, как она, при каждой беременности , 25% шанс иметь дочь, не являющуюся носителем, 25% шанс иметь больного сына и 25% шанс иметь здорового сына.
У некоторых женщин, называемых гетерозиготами, которые наследуют одну копию гена ALD, признаки заболевания на X-хромосоме не всегда могут быть замаскированы правильным геном на другой X-хромосоме. В результате у этих женщин могут развиться симптомы, связанные с адренолейкодистрофия.
Затронутые группы населения
Распространенность ALD среди населения в целом колеблется от 1 на 10 000 до 1 на 17 000. Заболеваемость относится к количеству людей в общей популяции, у которых есть заболевание в любой момент времени. Редкие расстройства, такие как ALD, часто недооцениваются или неправильно диагностируются, что затрудняет определение истинной распространенности расстройства в общей популяции. Заболевание встречается во всем мире у всех этнических групп.
Близкие по симптомам расстройства
Симптомы следующих заболеваний могут быть похожи на симптомы ALD. Сравнения могут быть полезны при дифференциальной диагностике. Конкретные дифференциальные диагнозы зависят от конкретной формы ALD.
Церебральную адренолейкодистрофию в детстве следует дифференцировать от других форм лейкодистрофии, таких как болезнь Краббе или метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Лайма, рассеянный склероз, синдром дефицита внимания с гиперактивностью и различные опухоли головного мозга. Адреномиелоневропатию следует дифференцировать от рассеянного склероза, наследственной спастической параплегии, бокового амиотрофического склероза и опухолей спинного мозга.
Диагностика адренолейкодистрофии
Диагноз ALD основан на выявлении характерных симптомов, подробном опросе пациента и его семьи, тщательной клинической оценке и различных специализированных тестах.
Некоторым детям диагноз ставится в ходе массового неонатального скрининга. Скрининг новорожденных — это особый вид скринингового теста, на который проверяют новорожденных, чтобы узнать об определенных заболеваниях. Этот тест в основном проводится путем изучения засохших пятен крови. Поскольку неонатальный тест является скрининговым, положительный результат не обязательно означает, что ребенок болен. Часто бывает необходимо повторить обследование для подтверждения диагноза. Если результаты неонатальных тестов положительны, может быть назначен генетический тест для поиска определенного изменения (мутации) в гене, вызывающем ALD.
— Испытания и клинические испытания.
Первоначальный диагностический тест обычно представляет собой анализ крови для измерения уровня жирных кислот с очень длинной цепью в плазме. Если эти уровни заметно высоки или если соотношение этих молекул жира в крови не соответствует норме, врачи порекомендуют генетическое тестирование для подтверждения диагноза. У некоторых женщин с ALD в крови может быть нормальный уровень длинноцепочечных жирных кислот. Женщинам, у которых есть подозрение на заболевание, может потребоваться генетическое тестирование, чтобы в конечном итоге исключить диагноз.
Молекулярно-генетическое тестирование может подтвердить диагноз. Молекулярно-генетическое тестирование может обнаружить мутации в гене ABCD1, который, как известно, вызывает адренолейкодистрофию, но доступен только в качестве диагностической услуги в специализированных лабораториях.
Врачи также проверит, как работают ваши надпочечники, с помощью теста, называемого тестом на стимуляцию АКТГ. АКТГ означает адренокортикотропный гормон и вырабатывается гипофизом. Повышение уровня АКТГ приводит к увеличению выработки гормона надпочечников. В частности, должно быть повышение уровня кортизола в плазме.
Для оценки того, как АБП повлияла на мозг, может быть рекомендован специальный метод визуализации, называемый магнитно-резонансной томографией (МРТ). МРТ использует магнитные поля и радиоволны для создания поперечных изображений отдельных органов и тканей тела, включая мозг. Это позволяет врачам увидеть, был ли поврежден мозг, в том числе потеря миелина в белом веществе мозга.
Стандартные методы лечения
Лечение адренолейкодистрофии может потребовать согласованных усилий команды специалистов. Педиатры, терапевты, врачи, специализирующиеся на диагностике и лечении заболеваний головного мозга и нервной системы (детские неврологи), взрослые неврологи, врачи, специализирующиеся на диагностике и лечении заболеваний мочевыделительной системы (урологи), врачи, специализирующиеся на диагностике. и лечение эндокринных заболеваний (эндокринологи).), психиатрам, физиотерапевтам и другим медицинским работникам может потребоваться систематическое и всестороннее планирование лечения.
Пациентам и их семьям рекомендуется генетическое консультирование. Психосоциальная поддержка также важна для всей семьи.
Бессимптомные мальчики должны находиться под тщательным наблюдением за симптомами церебрального паралича. В эту группу обычно входят мальчики, у которых заболевание диагностировано во время скрининга новорожденных или у которых диагностировано заболевание на ранней стадии из-за более раннего заболевания члена семьи. Такое лечение, как трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, следует рассматривать только у мальчиков с аномалиями МРТ, у которых еще нет неврологических симптомов.
Людям с надпочечниковой недостаточностью требуется заместительная терапия кортикостероидами. Лечение заболеваний спинного мозга, осложнений со стороны мочевыводящих путей и полинейропатии обычно проводится в соответствии с принятыми или стандартными рекомендациями.
После первоначального диагноза младенцы или дети могут пройти оценку развития нервной системы, а МРТ следует регулярно повторять для пострадавших мальчиков, чтобы контролировать заболевание. Важно выявлять изменения МРТ головного мозга как можно раньше, поскольку у людей с ранними изменениями МРТ до развития неврологических симптомов результаты лечения лучше. Периодическая переоценка и корректировка услуг должны проводиться для всех детей и взрослых. Могут потребоваться дополнительные медицинские, социальные и / или профессиональные услуги, включая специализированные программы обучения.
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) при лечении некоторых людей, особенно мальчиков и подростков с симптомами поражения ЦНС, которые находятся на ранних стадиях заболевания и не имеют неврологических симптомов, в настоящее время является стандартом лечения и одним из наиболее эффективных методов лечения. существующих эффективных методов купирования прогрессирования детских неврологических симптомов.
Гемопоэтические стволовые клетки — это особые клетки, обнаруженные в костном мозге, которые вырастают или созревают в разные типы клеток. При алло-ТГС пациент получает гемопоэтические стволовые клетки от здорового человека, называемого донором. Несколько исследований за последние два десятилетия показали, что ТГСК подавляет прогрессирование неврологического заболевания при адренолейкодистрофии, но не улучшает здоровье надпочечников. ТГСК — серьезная медицинская процедура со значительным риском. Поскольку аллогенная ТГСК эффективна только на ранних стадиях заболевания, рекомендуется распространить неонатальный скрининг на все состояния, повторить МРТ головного мозга у всех мальчиков с диагнозом АБП и регулярно посещать невролога.
Прогноз адренолейкодистрофии
Долгосрочная перспектива (прогноз) для пациентов с адренолейкодистрофией типа X зависит от конкретного типа заболевания, которым каждый страдает. Детская церебральная форма заболевания прогрессирует. Мальчики с этой формой заболевания часто умирают в течение нескольких лет после появления симптомов. Другие формы адренолейкодистрофии менее тяжелы. Заболевание у этих людей может прогрессировать медленно или вообще не влиять на продолжительность жизни человека.
